Konzervativní léčba karcinomu penisu

Léčba spinocelulárního karcinomu penisu ionizujícím zářením patří mezi tradiční léčebné metody tohoto onemocnění, neboť na rozdíl od chirurgických zákroků nemusí mít tak mutilující následky. V dnešní době se v léčbě spinocelulárního karcinomu penisu využívá zevní radioterapie (megavoltážní zdroje – brzdné či elektronové záření lineárních urychlovačů, gama záření radioaktivních zdrojů – radiokobalt, event. kontaktní RTG terapie u malých povrchových lézí) nebo brachyradioterapie (aplikace radioaktivních zdrojů přímo k nádoru – muláže nebo invazivně do oblasti nádoru – intersticiální aplikace) V indikovaných případech se aplikuje kombinovaná léčba ionizujícím zářením s cytostatiky – chemoradioterapie. Experimentálně je v léčbě spinocelulárního karcinomu penisu zkoušena kombinace radioterapie a hypertermie
Pro léčbu verifikovaného spinocelulárního karcinomu penisu není stanoveno jednoznačné doporučení. Řadu případů tohoto onemocnění je nutno v léčebné strategii posuzovat individuálně. Nicméně radioterapii jako orgánšetřící kurativní výkon je možno doporučit u karcinomů rozsahu T1 a v případech dobře diferenciovaných nádorů rozsahu T2 do velikosti 4 cm. Dalším předpokladem efektního provedení kurativní radioterapie je diagnostický průkaz (SONO, CT, event. MR či PET) negativních regionálních uzlin (N0). U nádorů lokálně většího rozsahu obyčejně není možný orgánšetřící výkon. Radioterapie je také indikovaná v případě karcinomu in situ (Tis – Queyratova erytroplazie, Bowenova choroba) a neinvazivního verukózního karcinomu (Ta). V případě selhání léčby záření v lokální kontrole onemocnění lze zvážit chirurgické řešení – amputaci penisu.
Před provedení léčby zářením je zpravidla nutné provedení cirkumcize. Smyslem tohoto výkonu je minimalizovat možné akutní komplikace léčby zářením – edém, kožní reakci, deskvamaci těžšího stupně a sekundární infekci. Pooperační radioterapie je indikována po provedení resekce podle TNM klasifikace rozsahu R1 (susp. mikroskopické residuum) nebo R2 (přítomnost makroskopického residua). Ozáření postižených regionálních oblastí uzlin se doporučuje provést adjuvantně – pooperačně po disekci při histologickém průkazu postižení více než dvou uzlin nebo při šíření metastatického postižení mimo pouzdro uzliny. Pooperační ozáření regionálních lymfatických uzlin jako alternativa jejich disekce se indikuje u nádorů rozsahu T3 a T4 a u málo diferencovaných nádorů stádia T2.
Ozáření regionálních lymfatických oblastí se může zvážit již neoadjuvantně, před disekcí u hraničně operabilního postižení uzlin s cílem zmenšení rozsahu postižení (downstaging). Chirurgický zákrok je pak vhodné provést čtyři až šest týdnů po ukončení radioterapie. Odezní akutní změny po ozáření a ještě se neprojeví chronické změny normálních tkání po ozáření.
U inkurabilních zhoubných nádorů penisu se individuálně zvažuje paliativní radioterapie oblasti primárního tumoru a svodné lymfatické oblasti. Paliativní ozáření lze použít v tlumení symptomatologie vzdálené diseminace onemocnění (metastatické postižení skeletu, mozku, vzdálených lymfatických oblastí aj.) Paliativní radioterapie je také indikována při metastatickém postižení penisu jiným nádorovým procesem.

Techniky radioterapie
V případě indikace léčby spinocelulárního karcinomu penisu ionizujícím zářením a po provedení cirkumcize (v nutných případech) lze zvážit aplikaci zevního záření nebo brachyradioterapie. Brachyradioterapie je určena spíše pro časná stádia onemocnění lokalizovaná v oblasti penisu, zevní radioterapie je určena více pro pokročilejší stádia onemocnění, zvláště při postižení regionálních lymfatických oblastí. V praxi lze obě metody radioterapie kombinovat, tzn. ozáření primárního tumoru brachyradioterapií a lymfatické oblasti zevní radioterapií.
Plánovací cílový objem 1 (PTV 1) v léčbě karcinomu penisu ionizujícím zářením je určen objemem nádoru s minimálním bezpečnostním lemem 2 cm. Nejčastější technikou je ozařování dvěma protilehlými poli, přičemž se doporučuje kolem penisu v jeho opěrném obalu (např. z umělohmotné tvarovací síťky) ponechat ještě 1-2 cm silnou vrstvu tkáň ekvivalentního materiálu, tzv. bolus (např. parafín). Bolus slouží k homogennímu ozáření objemu penisu. Jinou možností je pronační ozařovací poloha na břiše, u které je penis umístěn do otvoru v ozařovacím lůžku a je vsunut do speciálního boxu vyplněného vodou (tkáň ekvivalentní bolus).
Plánovací cílový objem 2 (PTV 2) je určen regionální lymfatickou oblastí (povrchové a hluboké tříselné, pánevní uzliny), který je obyčejně ozařován technikou dvou protilehlých předozadních nestejně velkých polí o různém váhovém zatížení vstupních polí nebo technikou čtyř konvergentních polí, tzv. BOX.
V případě kurativní radioterapie se doporučuje na oblast primárního tumoru aplikovat dávku 60 Gy standardní frakcionací 5x1,8-2,0 Gy/týden, event. lze zvážit doozáření (boost) na zmenšený cílový objem – na objem reziduálního tumoru do celkové dávky 70-75 Gy. Dalším možným frakcionačním režimem je 5x2,5 Gy/týden do celkové dávky 50-55 Gy. Lymfatická oblast se ozařuje standardní frakcionací dávkou 50 Gy, v případě inoperabilních metastáz lze zvýšit dávku záření na celkových 60 až 70-75 Gy (zmenšený cílový objem), pokud lokální reakce na záření toto zvýšení dávky dovolí.
V případech karcinoma in situ (Tis – Queyratova erytroplazie, Bowenova choroba) a neinvazivního verukózního karcinomu (Ta) lze v léčbě použít nízkovoltážního kontaktního RTG ozařování (z krátké vzdálenosti). Frakcionace a dávkování se řídí obdobnými pravidly jako léčba spinocelulárního karcinomu kůže zářením, např. 12x4,0 Gy či 10x5,0 Gy.
Další kurativní možností v léčbě spinocelulárního karcinomu penisu je aplikace brachyradioterapie Zdroj záření se při brachyradioterapii zavádí do předem připravených aplikátorů (automatický afterloading), které jsou umístěny kolem povrchu penisu – muláže nebo jsou v celkové anestézii zavedeny přímo do objemu nádoru a tělesa penisu – intersticiální aplikace. V současnosti jsou v brachyradioterapii více používány zdroje s vysokým dávkovým příkonem (High Dose Rate – HDR), především radioizotop iridia (192Ir). Léčba s HDR zdroji probíhá frakcionovaně během 5-7 dnů a je z praktického hlediska více preferována (jedna frakce trvá asi 6-10 min.), než brachyradioterapie se zdroji o nízkém dávkovém příkonu (Low Dose Rate – LDR), např. radioaktivní césium (137Cs). Při ozařování se zdrojem o nízkém dávkovém příkonu jsou nemocní během aplikace dlouhodobě upoutáni na lůžko (hodiny). Aplikovaná dávka záření brachyradioterapií musí být ekvivalentní dávce 60-70 standardní frakcionací.

Léčebné výsledky radioterapie
Pětileté přežití po léčbě zářením se udává mezi 66 až 92% a míra orgánšetřícího zákroku provedením léčby zářením se nejčastěji udává v rozmezí 55-84%. Bereme-li v úvahu jednotlivá klinická stádia onemocnění, pak po radioterapii je lokální kontrola u stádia T1 asi 90%, u T2 v rozmezí 78-84%, u T3 v 71-77%, a u stádia T4 se udává v 50%.
Pětileté přežití u pacientů s negativními lymfatickými uzlinami je přibližně 65%, výrazně se sníží při potvrzení postižení regionálních lymfatických uzlin nádorem (na 30%).
Brachyradioterapie v léčbě karcinomu penisu stádia T1, T2 má vysokou lokální kontrolu, která se udává až v 80-85% případů a míra zachování penisu v 58-86%.

Chemoterapie a chemoradioterapie
V literatuře je zatím omezený počet informací o efektu chemoterapie v léčbě pokročilého spinocelulárního karcinomu penisu, zvláště chybí výsledky randomizovaných studií. Nicméně řada prací pokládá toto onemocnění za chemosenzitivní. Chemoterapie se v léčebné strategii využívá především v neoadjuvantním, méně v adjuvantním podání. Výsledky podání monochemo- terapie (bleomycin, metotrexát, cisplatina) na souborech o nízkém počtu pacientů (4-15 pacientů) udávají 15-61% léčebnou odpověď a vesměs se jedná o práce staršího data. Publikované novější výsledky prokazují, že kombinovaná chemoterapie pokročilých spinocelulárních karcinomů penisu dosahuje v 15-55% celkovou léčebnou odpověď. Základem chemoterapeutických schémat je cisplatina, 5-fluorouracil, metotrexát, bleomycin a vinkristin. Nově se zkouší aplikace taxanu – docetaxelu, a ifosfamidu. Neosvědčila se aplikace interferonu alfa a cisretinové kyseliny. Adjuvantní chemoterapie po disekci pozitivních uzlin může redukovat riziko relapsu, její aplikace se však zvažuje individuálně. Stejná léčebná strategie, tedy individuální rozvaha, se uplatňuje také v případě indikace neoadjuvantní chemoterapie u rozsáhlého uzlinového postižení před chirurgickým zákrokem nebo před radioterapií. Neoadjuvantní chemoterapie je podávána s cílem zmenšení rozsahu uzlinového postižení (downstaging).
U pokročilých spinocelulárních karcinomů penisu (T3, T4, N1-N3) se zkouší aplikovat kombinovaná chemoradioterapie. V publikovaných výsledcích studií chemoradioterapie spinocelulárních karcinomů penisu je nejčastěji se zářením kombinován bleomycin, dále cisplatina a vinblastin, a 5-fluorouracil s mitomycinem C. Publikované celkové léčebné výsledky nejsou významně lepší než výsledky tradičních způsobů léčby (chirurgie, radioterapie a jejich kombinace), navíc se zvýrazňují vedlejší projevy systémové terapie i záření – změny v krevním obraze, nausea a zvracení, težší kožní reakce aj.

Závěr
U všech mužů s nádorem penisu znamená toto onemocnění zvlášť psychologické trauma z možného mutilujícího zákroku – amputace penisu. V případech pokročilých stádií onemocnění, zvláště u sexuálně aktivních mužů, je značně obtížné vysvětlit pacientovi nutnost amputačního zákroku a následnou dlouhodobou onkologickou terapii.
V případech lokalizovaného spinocelulárního karcinomu penisu je vhodné zvážení v indikovaných případech orgánšetřícího zákroku – kurativní radioterapii. Léčebné výsledky radioterapie stran zachování orgánu jsou povzbudivé, bohužel poměrně vysoká míra rizika chronických ireverzibilních následků léčby zářením je významnou negativní stránkou této metody léčby. Konkomitantní chemoradioterapii nelze pokládat za standardní způsob léčby, její indikace je nutno zvažovat přísně individuálně.
V Anglii byla v r. 2000 provedena dotazníková akce zabývající se návrhem optimální terapie lokalizovaného karcinomu penisu (HARDEN, 2001). Na otázky odpovídalo celkem 289 urologů a 237 onkologů; pro orgánšetřící zákrok se vyslovilo 56,7% urologů a 94,5% onkologů. Tato dotazníková akce objektivně prokázala poměrně odlišnou filozofii k léčebné strategii obou základních oborů, které se touto problematikou zabývají. Nicméně spolupráce lékařů obou oborů v léčbě tohoto onemocnění je nutná a z hlediska nemocného maximálně potřebná.

Literatura

1. 
   Culkin, DJ, Beer, TM. Advanced penile carcinoma. J Urol, 2003, 170, p. 359-365
   
2. DeVita, VT., Jr., Hellman, S., et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology, 6th ed., Philadephia, Lippincott-Raven Publ.,
   2001, p. 1480-1490 (3235 s.)
   
3. Doehn, C., Feyerabend, T. Radiochemotherapie des Peniskarzinoms. Urologe, 2001, 4, p. 313-314
   
4. Gagliano, RG., Blumenstein, BA., Crawford, ED., et al. CDDP in the treatment of advanced dermoid carcinoma of the penis.
   SWOG Study. J Urol, 1989, 141, p. 66
   
5. Harden, SV., Tan, LT. Treatment of localized carcinoma of the penis: a survey of current practice in the UK. Clin Oncol (R Coll
   Radiol), 2001, 13, p. 284-287
   
6. Mahlmann, B., Doehn, C., Feyerabend, T. Strahlentherapie des Peniskarzinoms. Urologe, 2001, 4, p. 308-312
   
7. Perez, CA., Brady, LW., et al. Principles & Practice of Radiation Oncology. 4rd ed., Philadephia, Lippincot-Raven Publ, 2003, p. 1789-1799
   
8. Sheen, MC., Sheu, HM., Huang, CH, et al. Penile verrucous carcinoma successfully treated by intra-aortic infusion with methotrexate. Urology, 2003, 61, p. 1216-1220
   
9. Šlampa, P. Přehled konkomitantní chemoradioterapie solidních nádorů. Časopis lékařů českých, 2003, 142, suppl.1, s. 4-8.
   
10. Zouhair, A., Coucke, PA., Jeanneret, W., et al. Radiation therapy alone or combined surgery and radiatiation therapy in squamous-cell carcinoma of the penis ? Eur J Cancer, 2001, 37, p. 198-203