Kontroverzní otázky v chirurgické léčbě karcinomu prsu.

Úvod

Chirurgická léčba karcinomu prsu sestává obecně ze zákroku na 1) primárním nádoru a 2) spádových mízních uzlinách. Nádor prsu lze odstranit prostřednictvím parciální mastektomie (PME) nebo totální mastektomie (TME), na uzlinách připadá v úvahu biopsie sentinelové uzliny (SNB) nebo axilární disekce (AD). Zjednodušeně lze chirurgické výkony shrnout do následující tabulky.

Tab. 1. Chirurgické výkony v léčbě karcinomu prsu

Časně zachycené nádory (obecně klinická stádia I. a II.) léčíme primárně chirurgicky, následuje adjuvantní léčba. U některých lokálně pokročilejších nádorů je vhodné předřadit neoadjuvantní terapii. Lokální recidivy řešíme zpravidla totální mastektomií; zákrok na uzlinách zohledňuje známky jejich postižení a typ předchozí operace. U většiny diseminovaných pacientek (klinické stádium IV) nemá chirurgická léčba větší význam.
Popsané schéma je značně zjednodušené, existuje řada kontroverzních otázek. Cílem příspěvku je přehlednou formou upozornit na některé z nich.

Časný nádor a parciální mastektomie

• Šíře resekčního okraje – minimálním požadavkem u invazivních nádorů je, aby nádor nezasahoval do resekčního okraje při histopatologickém vyšetření. Sporná je šířka minimálního resekčního lemu, která se diskutuje v rozmezí 0 – 5 mm. Ukazuje se, že širší resekční okraj než 2 mm u pacientek léčených současnou adjuvantní terapií již riziko lokálních recidiv nesnižuje (Groot 2011). Ohledně požadavků na resekční okraje u duktálních karcinomů in situ je k dispozici méně informací. Indikace k reresekci by měla vycházet spíše z multifaktoriálního posouzení, než z izolovaného údaje o šíři resekčního okraje (Morrow 2010).
• Multicentrické a multifokální nádory – parciální mastektomie je vhodným řešením, pokud lze odstranit všechny nádory en bloc s přijatelným kosmetickým výsledkem. Četnost lokálních recidiv po těchto výkonech se pohybuje v akceptovatelných mezích okolo 1 % ročně (Gentilini 2009). Možnosti záchovných výkonů narůstají s použitím tzv. „onkoplastických“ parciálních mastektomií (Patani 2010). Posouzení vhodného chirurgického přístupu probíhá individuálně. O léčebných výsledcích tzv. „vícenásobných“ parciálních mastektomií (v rámci jednoho prsu), nejsou v literatuře prakticky žádné relevantní údaje.
• Nádorové postižení kůže – je třeba rozlišit 2 prognosticky odlišné skupiny: A) „Skutečné“ nádory T4b, tj. ty, které vykazují známky edému, ulcerace či satelitních kožních uzlů; B) Nádory s prostou invazí do kůže bez výše zmíněných známek. Nádory s prostou kožní invazí jsou prognosticky ekvivalentní nádorům nepostihujícím kůži, nemají být označovány jako T4b a nepředstavují automaticky indikaci k neoadjuvantní léčbě či totální mastektomii (Gueth 2007). U „skutečných“ nádorů T4b je zpravidla vhodné zahájit léčbu neoadjuvantní chemoterapií. Pokud dojde ke kompletní regresi kožního postižení, je vybrané pacientky rovněž možno léčit parciální mastektomii bez nepřijatelného rizika lokální recidivy či horšího přežití. (Shen 2004). Odlišení obou skupin nádorů však mnohdy není jednoznačné.

Časný nádor a zákrok na spádových uzlinách

• Primární výkon na spádových uzlinách při klinické „suspekci“ na jejich postižení – preferována je biopsie sentinelové uzliny s peroperační kryobiopsií. Indikace axilární disekce u všech pacientek s klinicky či ultrasonograficky „suspektními“ uzlinami vede k nepřijatelně vysoké četnosti zbytečných axilárních disekcí (Coufal 2010). Obávanou falešnou negativitu sentinelové uzliny z důvodu jejího zablokování metastázou lze eliminovat punkční biopsií suspektních uzlin v rámci předoperační diagnostiky, peroperačně pak použitím kombinované metody identifikace SN a pečlivou palpační explorací axily.
• Vynechání axilární disekce po pozitivní sentinelové biopsii – informace o stavu regionálních uzlin má význam především z hlediska indikace adjuvatní terapie. U pacientek s nízkým rizikem postižení non-sentinelových uzln lze disekci axily vynechat a předpokládat jejich negativitu. Pravděpodobnost výskytu metastáz v non-sentinelových uzlinách je doporučeno předpovídat nejen z „velikosti“ postižení SN (ITC / mikrometastáza / makrometastáza), ale i s pomocí dalších prediktivních faktorů. K odhadu rizika postižení non-sentinelových uzlin byla publikována celá řada různých modelů (např. Coufal 2009). Nedávno publikované výsledky randomizované studie ukazují, že ani případná ponechaná axilární rezidua se nemusí nutně projevit ve zvýšeném výskytu regionálních relapsů (Giuliano 2010). Rozhodnutí o vynechání axilární disekce doporučujeme činit individuálně, na základě pohovoru s pacientkou.

Lokální recidiva

• Výkon na prsu – z některých literárních údajů je patrné, že není nutná totální mastektomie u všech pacientek s lokální recidivou. Možnost parciální mastektomie se diskutuje zejména u lokalizovaných nádorů s příznivými biologickými vlastnostmi, např. velikost do 3 cm či absence lymfovaskulární invaze. K dispozici jsou ovšem jen výsledky několika retrospektivních studií (např. Alpert 2005).
• Výkon na spádových mízních uzlinách – opakovaně bylo prokázáno, že není třeba obávat se sentinelové re-biopsie. Nutno však počítat s mírně nižší úspěšnosti identifikace sentinelové uzliny (cca 75 %) v důsledku předchozího chirurgického zásahu a radioterapie (Port 2007).

Neoadjuvantní chemoterapie

• Indikace – obecně tehdy, pokud případná regrese nádoru usnadní chirurgický výkon. Operace po neoadjuvantní léčbě má svá specifika, indikaci je třeba pečlivě rozvážit, aby podání neoadjuvantní léčby podmínky pro operaci naopak nezhoršilo.
• Zákrok na prsu – cílem je odstranit „zbytkový“ nádor. Parciální mastektomie může být v některých ohledech problematická. Výsledky klinického vyšetření i zobrazovacích metod jsou po neoadjuvanci méně přesné (Chagpar 2006), problém někdy představuje značení nehmatných lézí a faktem je nižší spolehlivost hodnocení stavu resekčních okrajů patologem, zejména při reakci nádoru typu „cookie crumble“ (rozdrobení keksu). Ke konzervativnímu výkonu je pacientky potřeba pečlivě vybírat; v některých souborech byla zaznamenána vyšší četnost lokálních recidiv i nad 10 % během 5 let. Rizikovými faktory z hlediska lokální recidivy jsou zejména: výraznější postižení spádových uzlin (ypN2, ypN3), velikost reziduálního nádoru (ypT) nad 2 cm, multifokalita a lymfovaskulární invaze (Chen 2004).
• Zákrok na spádových uzlinách – je po neoadjuvantní léčbě důležitý z hlediska indikace adjuvantní radioterapie a u některých pacientek zřejmě i z „kurativních“ důvodů. U žen s původně evidentně patologickými lymfatickými uzlinami je preferována axilární disekce. V ostatních případech je volba zákroku kontroverzní. Metaanalýza studií týkajících se SNB prokázala mírně nižší úspěšnost identifikace SN (pod 90 %) a vyšší falešnou negativitu (12 %) po neoadjuvantní CHT (Xing 2006). Některá pracoviště proto nepovažují SNB po neoadjuvanci za adekvátní zákrok a preferují SNB jako samostatnou diagnostickou proceduru před zahájením léčby (Sabel 2003). Takový postup však může oddálit podání chemoterapie, navíc někdy se na otázku pozdějšího zákroku na uzlinách při indikaci neoadjuvantní léčby nemyslí. Tento fakt zdůrazňuje důležitost účasti chirurga při iniciální léčebné rozvaze.

Resekce primárního nádoru u diseminovaných pacientek (klinické stádium IV)

U diseminovaných pacientek bývala role chirurgické léčby pouze tzv. „sanační“. Během posledních dekád došlo díky pokrokům v systémové léčbě k prodloužení 5letého přežití u těchto žen někdy i na 30-40 %. Zlepšení prognózy obnovilo zájem o možný pozitivní vliv operace. Pozornost se věnuje nejenom chirurgickému odstraňování metastáz, ale i resekci primárního nádoru.

Řada studií ukázala jeho spojitost s delším celkovým přežitím, nebo přežitím bez progrese. Možná teoretická východiska: odstranění ložiska pokračující diseminace / snížení možnosti produkce farmakorezistentních nádorových klonů / imunologické mechanismy (snížení imunosuprese). Bohužel dostupné studie jsou pouze retrospektivní a většinou z jednoho pracoviště, nebo naopak z populačních databází. Zpravidla nezohledňují selekční bias (věk, množství metastáz, lokalizace metastáz, typ metastáz – tendence indikovat operaci u mladších žen s menším rozsahem metastatického postižení). Ve studiích je různý poměr zastoupení totálních a parciálních mastektomií. Význam má i načasování operace, lepších výsledků se dosahuje u pacientek operovaných nikoli primárně, ale až po systémové léčbě trvající déle než 3 měsíce. Je pravděpodobné, že i zde hraje roli selekce; operovány byly patrně spíše ty pacientky, které na systémovou léčbu zareagovaly příznivě. (Pockaj 2010)

Význam chirurgické léčby u metastatického onemocnění je třeba nyní přehodnotit, na toto téma již probíhají randomizované studie. Operaci lze doporučit u těch pacientek, které nemají rozsáhlejší viscerální postižení a příznivě odpovídají na systémovou terapii.

Závěr
Vzhledem k naznačeným kontroverzním tématům – a jejich přehled není zdaleka vyčerpávající – varujeme před zjednodušeným pohledem na principy chirurgické léčby mamárních karcinomů. Charakter operačních výkonů doporučujeme konzultovat v rámci multioborového týmu, kdy definitivní indikaci stanoví chirurg disponující patřičnými znalostmi a zkušenostmi.

Literatura

1. Groot G, Rees H, Pahwa P, et al. Predicting local recurrence following breast-conserving therapy for early stage breast cancer: The significance of a narrow (≤2mm surgical resection margin. J Surg Oncol. 2011 [Epub ahead of print]
2. Morrow M. Trends in the surgical treatment of breast cancer. Breas J. 2010;16 Suppl 1:17-9.
3. Gentilini O, Botteri E, Rotmensz N, et al. Conservative surgery in patients with multifocal/multicentric breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009;113(3):577-83.
4. Patani N, Carpenter R. Oncological and aesthetic considerations of conservational surgery for multifocal/multicentric breast cancer. Breast J. 16(3):222-32.
5. Gueth U, Wight E, Schoetzau A, et al. Non-inflammatory skin involvement in breast cancer, histologically proven but without the clinical and histological T4 category features. J Surg Oncol. 2007;95(4):291-7.
6. Shen J, Valero V, Buchholz TA, et al. Effective local control and long-term survival in patients with T4 locally advanced breast cancer treated with breast conservation therapy. Ann Surg Oncol. 2004;11(9):854-60.
7. Coufal O., Fait V., Vrtělová P., Gabrielová L., Fabian P. Možnosti eliminace příliš radikálních chirurgických zákroků v axile u pacientek s mamárními karcinomy. XXXIV. Brněnské onkologické dny, Brno, 2010, Edukační sborník, str. 49 – 51, ISBN 978-80-86793-15-3.
8. Coufal O, Pavlik T, Fabian P, et al. Predicting non-sentinel lymph node status after positive sentinel biopsy in breast cancer: what model performs the best in a Czech population? Pathol Oncol Res. 2009;15(4):733-40.
9. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P et al. Locoregional recurrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg. 2010;252(3):426-32.
10. Alpert TE, Kuerer HM, Arthur DW, et. al. Ipsilateral breast tumor recurrence after breast conservation therapy: outcomes of salvage mastectomy vs. salvage breast-conserving surgery and prognostic factors for salvage breast preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63(3):845-51.
11. Port ER, Garcia-Etienne CA, Park J, et al. Reoperative sentinel lymph node biopsy: a new frontier in the management of ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2007;14(8):2209-14.
12. Chagpar AB, Middleton LP, Sahin AA, et al. Accuracy of physical examination, ultrasonography, and mammography in predicting residual pathologic tumor size in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg. 2006;243(2):257-64.
13. Chen AM, Meric-Bernstam F, Hunt KK, et al. Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy: the MD Anderson cancer center experience. J Clin Oncol. 2004;22(12):2303-12.
14. Xing Y, Foy M, Cox DD, et al. Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer. Br J Surg. 2006;93:539-546.
15. Sabel MS, Schott AF, Kleer CG, et al. Sentinel node biopsy prior to neoadjuvant chemotherapy. Am J Surg. 2003;186(2):102-5.
16. Pockaj BA, Wasif N, Dueck AC, et al. Metastasectomy and surgical resection of the primary tumor in patients with stage IV breast cancer: time for a second look? Ann Surg Oncol. 2010;17(9):2419-2426.