Kontroverze v radikalitě resekce při konzervativním chirurgickém léčení

Cíl:

Šest klíčových randomizovaných studií srovnávajících konzervativní výkony s následnou radioterapií a mastektomií prokázalo stejný dlouhodobý výsledek v léčbě karcinomu prsu (NSABP, NCI, EORTC, Dánská, Francouzská a Milánská). Přestože dlouhodobé výsledky uvedených studií jsou srovnatelné a na základě jejich výsledků následoval výrazný rozvoj konzervativní chirurgie v léčbě karcinomu prsu, liší se výrazně v definici rozsahu resekce.
Studie B-06 formulovala volné okraje jako nepřítomnost maligních buněk v inkoustem označeném okraji. NCI studie požadovala negativní okraje při mikroskopickém vyšetření. Stejná kriteria měla dánská studie. EORTC studie stanovila 1 cm volný lem na preparátu, ale pacientky s mikroskopicky nekompletní resekcí nebyly vyloučeny ze sestavy. Francouzská studie popsala tumorektomii jako 2 cm volný okraj kolem tumorosní masy. Milánská studie měla nejradikálnější protokol a definovala kvadrantektomii jako resekci nádoru včetně 2-3 cm lemu tkáně od nádoru, včetně kůže a přiléhající fascie. Dlouhodobé sledování neprokázalo rozdíly v délce doby přežití i přes různou velikost původního nádoru (B-06 nádor do 4 cm milánská studie do 2 cm) a přes odlišné protokoly v rozsahu resekce.
Na základě uvedených studií v r.1990 National Cancer Institute USA uspořádal konferenci, která stanovila doporučení v léčení časného karcinomu prsu. Mimo další zásady doporučila vést resekční linii ve vzdálenosti 1 cm od nádoru a mikroskopicky by se nádor neměl dotýkat linie označené inkoustem. Na základě doporučení nastal obrat v chirurgickém léčení časného karcinomu směrem k prs záchovným výkonům, které výrazně zvyšují pooperační kvalitu života. Lokální recidivy však znehodnocují výsledky konzervativní léčby, a proto následovala snaha najít faktory, které zásadně zvyšují riziko jejích vzniku a souběžně probíhalo sledování role lokální recidivy v dalším průběhu choroby. Mikroskopicky volné okraje jsou všeobecně uznávaným faktorem, který má vliv na vznik lokálních recidiv. Zásadní rozpory však existující v určení významu vzdálenosti resekční linie od tumoru na vznik recidivy, dále jaký rozsah výkonu je dostatečný, kdy je okraj těsný a za jakých okolností je vhodná reresekce. Přes velkou snahu chirurgů není ani jednotná metodika jak bezpečně dosáhnout volných resekčních okrajů. Souběžně probíhají mezi patology diskuse o metodice vyšetření preparátu, s cílem spolehlivě určit okraje tumoru a resekátu. Lokální recidivy, které jsou diagnostikovány do 5 roků od výkonu, se vyskytují až v 80% v těsné blízkosti resekční kavity. Tak vysoké procento recidiv v místě původní resekce nutí ke zvýšené pozornosti zaměřené na kvalitu lokálního výkonu a následnou radioterapii. Chirurg balancuje mezi kosmetickým efektem a rizikem vzniku recidivy.
Reprezentativní soubor prací zabývajících se resekčním okrajem a lokálními recidivami je 34 a z nich 30 prezentuje narůstající počet recidiv v případě pozitivních resekčních okrajů. Studie lze rozdělit do několika kategorií, podle toho jak byl stanoven volný resekční okraj. Positivní versus negativní okraje bez určení vzdálenosti hodnotí 12 souborů. Další studie stanoví resekční vzdálenost od nádoru 1-5 mm a více. Těsný okraj je ve studiích definován jako vzdálenost, která je menší než je stanovena protokolem. Ze závěrů studií (vzdálenost resekčního lemu 0-2mm ) vyplývá zřetelný rozdíl v procentu recidiv pokud jsou okraje positivní proti negativním bez ohledu na vzdálenost resekce od tumoru. Zvýšený počet recidiv u positivních okrajů se projevuje zvláště s narůstající dobou sledování.
Rozdíl v procentu počtu lokálních recidiv se však stírá pokud srovnáváme jednotlivé soubory. Tzn. že vzdálenost resekčního lemu se v počtu recidiv u studií (resekční okraj je bez kontaktu s okrajem, l mm a 2 mm) neprojevuje.
Kategorii volný, těsný a pozitivní okraj ve vztahu k počtu lokálních recidiv sleduje 10 studií. U 3 studií je těsný okraj v počtu recidiv ekvivalentní negativním okrajům, u 4 je těsný okraj mezi negativním a pozitivními u 2 studií těsné okraje jsou v počtu recidiv ekvivalentní pozitivnímu okraji a u jedné studie není rozdíl mezi negativními, těsnými a pozitivními okraji. Jde o studii, ve které protokol stanovil resekční okraj více jak 2 mm.
Z chirurgických studí lze vyvodit závěr, že resekční okraj nesmí procházet nádorem a nelze přesně určit vliv vzdálenosti resekčního okraje od nádoru na vznik recidiv, zvláště u milimetrových lemů.
Milánské studie zabývající se konzervativními výkony v léčení časného karcinomu prsu přispěly zásadním způsobem zavedení do klinické praxe. Milánská studie č. II sledovala rozdíl ve výskytu lokálních recidiv po lumpektomii (prostém odstranění tumoru) a kvadrantektomii (definice popsána výše) u 360 a 345 pacientů. Rozdíl ve výskytu recidiv byl významný 5,3% a 11,3%, takže logickým závěrem Milánské studie II je doporučení, aby byla prováděna radikálnější resekce.
Na techniku chirurgického výkonu a vyšetření preparátu s cílem dosáhnout volného okraje existuje více doporučení, jejichž spolehlivost se liší. Způsob značení preparátu, peroperační vyšetření na zmrzlo, otisková cytologie, peroperační sonografie, peroperační mammografie resekátu mohou s různou přesností zajistit již během operačního výkonu volné okraje a jsou v různé míře součástí denní praxe.
Terapie časného karcinomu je multimodální a velmi důležitou úlohu u konzervativních výkonů hraje následná radioterapie. Zajímavé jsou proto výsledky dotazníkové studie zaměřené na názor radioterapeutů na resekční okraj u karcinomu prsu a potvrzují nejednoznačné výsledky chirurgických studií. Byly dotázáni aktivní členové ASTRO a ESTRO. Odpovědělo 431členů z Evropy a 702 členů z USA a Kanady. Za volné okraje tzn. maligní buňky nejsou v dotyku s nesekčním okrajem považovalo v USA a Kanadě 45,9% a druhý nevyšší počet respondentů 21,8% považovalo za volný okraj vzdálenost 2 mm.
V Evropě za volný okraj považuje 28,9% vzdálenost více než 5 mm, 27,6% maligní buňky pouze mimo resekční linii a poměrně vysoké procento 16,3% vzdálenost více než 10mm. Rozdíly jsou zřetelné mezi USA a Evropou i charakteristice těsného okraje. V USA maximum respondentů 38% považuje za těsné okraje vzdálenost menší než 2 mm v Evropě 31,8% považuje za vzdálenost menší než 5mm. Indikace k reexcisi byly zkoumány pouze u respondentů v USA. Většina doporučovala reresekci při positivním okraji. 40% doporučuje reresekci u vzdálenosti menší než l mm a 20% menší než 2mm.Výsledky studíí umožnily podrobné hodnocení názorů až na jednotlivé oblasti v USA a Evropě. Ukazují na značné regionální rozdíly mezi kontinenty a také v různých regionech v rámci kontinentu.
Velmi zkráceně lze výsledky hodnotit tak, že výsledný pohled je značně ovlivněn studiemi, které v dané oblasti nebo regionu byly prováděny a že v Evropě je tence k rozsáhlejším resekcím než v USA a Kanadě.


Materiál a metoda:

V období od 1.12.1998 a 30.6.2004 na chirurgickém oddělení nemocnice Atlas ve Zlíně bylo operováno pro karcinom prsu konzervativním chirurgickým výkonem s následnou radiací prsu a boostem do lůžka po resekci tumoru 143 pacientek. Rozsah chirurgického výkonu se řídil velikostí a uložením nádoru. U nádorů větších než 2 cm provádíme kvadrantektomii (s nádorem resekujeme příslušnou část kůže a pektorální fascie-Veronesi). U všech byly histologicky prokázány negativní resekční okraje. Minimální resekční hranice od okraje nádoru byla l,0 cm. Pokud resekční linie dosahovala méně než 0,5 cm byla provedena vždy reresekce. U vzdálenosti 0,5 až 1,0 cm jsme se rozhodovali individuelně s ohledem k celkovému stavu pacientky a lokálnímu nálezu.V převážné většině jsme však reresekovali. Lůžko tumoru bylo označeno klipy. Po výkonu byl prs ozářen laterálním paprskem. Boost byl aplikován do lůžka tumoru po ukončení zevní radiace. Následně byla nasazena pouze chemoterapie u 36 pacientek, kombinace chemoterapie a hormonální terapie u 56 případů. Samostatná hormonální terapie byla použita u 31 pacientek a bez následné terapie bylo 20 pacientek.

Výsledky:

Věk 143 pacientek se pohyboval od 25 do 82 roků. Medián sledování je 32 měsíců.
Charakteristika souboru:
Histologie: Infiltrující duktální karcinom 114, infiltrující lobulární karcinom 6, medulární karcinom 6, DCIS 10, a další 7
Velikost tumoru: TIS 10, pT1a 1x, pT1b28x, pT1c 55x, pT2 44x, pT3 5x
Stav uzlin: pN0 81x, pN1 59x, pN2 3x
Stadium: 0 1x, I 58x, IIA 56x,IIB 24x, IIIA 4x
Lokální recidiva v prsu byla u 5 případů, což představuje 3,49% Vzdálené metastázy byly u 3 případů (2,09%)
Ve skupině 143 pacientek jsme registrovali 3x úmrtí na základní chorobu.

Závěr:
Prs záchovné výkony výrazně zvyšují kvalitu života u vybraných pacientek s karcinomem prsu. Počet lokálních recidiv je výrazně ovlivněn kvalitou vlastního chirurgického výkonu a následnou radioterapií, která v průběhu posledních roků zaznamenala výrazný vývoj projevující se výrazným zvýšením účinnosti a snížením vedlejších účinků na okolní orgány.
V chirurgickém léčení časného karcinomu není jednoty v rozsahu resekce, což je jeden ze zásadních faktorů, který se podílí na vzniku lokálních recidiv, avšak existuje shoda, že resekční okraje musí volné bez průkazu tumorosních buněk. V opačném případě se zvyšuje riziko lokální recidivy, které jsou psychologickým traumatem, znehodnocují výsledek konzervativní terapie a víru ve vyléčení.