Kontroverze v léčbě radioterapií u pacientek s karcinomem prsu.

I přes to, že radioterapie je nedílnou součástí léčby karcinomu prsu, zůstává řada kontroverzních témat a nezodpovězených otázek, s novými postupy se vynořují i další.

O významu ozáření prsu po parciálním zákroku v současné době snad není pochyb a radioterapie je nedílnou součástí prs záchovných výkonů. Parciální mastektomie s následnou radioterapií (RT) má srovnatelnou lokální kontrolu i přežití jako radikální mastektomie.

Má radioterapie vliv i na celkové přežití pacientek?

Studie do osmdesátých let minulého století prokázaly vliv pooperační radioterapie na lokální kontrolu, vliv na celkové přežití však jednoznačně prokázán nebyl.

V 80. a 90. letech se objevila analýza prokazující negativní vliv radioterapie po mastektomii na celkové přežití pravděpodobně v důsledku zvýšeného výskytu kardiálních onemocnění. Současně další studie EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) prokázala jednoznačný přínos adjuvantní RT pro lokální kontrolu po parciálním výkonu. Výsledky EBCTCG z počátku nového tisíciletí ukázaly: jednoznačný přínos adjuvantní RT pro lokální kontrolu po parciálním výkonu, ale i ovlivnění celkového přežití. Při použití RT po parciální mastektomii došlo ke snížení 5-letého rizika vzniku lokální recidivy o 18,6% (bez RT riziko 25,9%, s RT kleslo na 7,3%). To vedlo ke snížení úmrtí v 15 letech o 5,4%. V další analýze 15 studií se zhruba u 9400 pacientek bylo prokázáno, že po parciální mastektomii bez RT je zvýšeno riziko vzniku lokální recidivy trojnásobné oproti skupině s RT a mortalita zvýšena o 8,6%.

Celkové přežití pacientek s lokální recidivou je horší než těch, u nichž lokální recidiva nevznikla. Tento negativní vliv je prokázán zejména u recidivy vzniklé do 5 let.

Zdá se, že riziko vzniku lokální recidivy pokračuje i po 10 a 15 letech bez dosažení plateau.

Je již standardně možné použít techniku akcelerovaného částečného ozáření prsu (APBI)?

Předběžné výsledky ukazují, že u určité skupiny žen částečné ozáření prsu má stejné výsledky jako ozáření celého prsu. Follow up je ale stále relativně krátký a studie dále probíhají. Nejdůležitějším předpokladem pro provedení zrychleného částečného ozáření prsu – accelerated partial breast irradiation (APBI) – je zvolení správných indikačních kritérií. Výběr pacientek vhodných pro tuto metodu je klíčové a založeno na charakteristikách pacient/ tumor a rizicích vzniku lokální recidivy.

Americká společnost pro radiační onkologii (ASTRO) tuto metodu považuje za možnou u žen: starších 60 let, s karcinomem pT1, pN0, s infiltrujícím duktálním karcinomem nebo duktálním karcinomem in situ a s mikroskopicky negativními okraji, bez přítomnosti EIC nebo LCIS. V těchto případech je možné použít brachyterapii v dávce 34 Gy v 10 frakcích, 2x denně nebo fotonové záření na oblast lůžka tumoru v dávce 38,5 Gy v 10 frakcích, 2x denně.

Má dávková eskalace vliv na lokální kontrolu onemocnění?

Další zlepšení lokální kontroly onemocnění je dosaženo doozářením (boost) lůžka nádoru. Studie EORTC 22881/10882 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ‘boost versus no boost’ jednoznačně potvrdila snížení pravděpodobnosti vzniku lokální recidivy po dosycení lůžka nádoru dávkou 16 Gy. Největší přínos z dávkové eskalace mají ženy mladší 50 let.

Jakou použít techniku RT k dozáření lůžka tumoru?

K dozáření lůžka nádoru je možné použít jednu ze tří technik – zevní fotonové záření, elektronový svazek nebo intersticiální brachyterapii. Vliv techniky na lokální kontrolu onemocnění a výsledný kosmetický efekt analyzovala práce Poortmanse, která vycházela z dat studie EORTC 22881/10882. Lokální recidiva za 5 let byla zaznamenána ve skupině pacientek, které obdržely boost fotonovým svazkem ve 4%, ve skupině s boostem aplikovaným elektronovým svazkem ve 4,8% a ve skupině s intersticiální brachyterapií ve 2,5%. Poradiační změny (zejména vznik fibrózy) byly srovnatelné ve všech třech skupinách. Na druhou stranu u intersticiální brachyterapie byl ozářen menší objem prsu, tedy výsledky byly relativně nejlepší. Pro intersticiální implantaci jsou nejvhodnějšími kandidátkami ženy s objemnějšími prsy, nádorem umístěným v hloubce (více než 2,8 cm pod kůží), a pacientky s pozitivními nebo úzkými resekčními okraji, u kterých nebyla provedena reexcise. Velmi důležité jsou i kosmetické výsledky adjuvantní radioterapie. Po 10 letech byla kumulativní incidence těžké fibrózy 4,4% v rameni s boostem versus
1,6% u pacientek bez boostu.

Indikace radioterapie po neadjuvantní léčbě?

Používání neoadjuvantní chemoterapie či hormonoterapie event. kombinace s biologickou léčbou u vybraných pacientek přináší řadu nových otázek týkajících se optimální pooperační terapie. Adjuvantní RT je indikována vždy po parciálním výkonu. Měli bychom však vycházet z předléčebných charakteristik a rozsahu tumoru před neadjuvantní chemoterapií.

Indikace ozáření uzlin po parc. ME a rad. ME?

Řadu let byla indikační kritéria k ozáření svodné lymfatické oblasti – postižení 4 a více uzlin nebo prorůstání metastázy přes pouzdro uzliny či neprovedená nebo neúplná disekce axily. Konsensus byl změněn na základě subanalýzy ve studii DBCG 82 b&c u pacientek po radikální mastektomii. Radioterapie zde redukovala 15–leté lokoregionální selhání z 51% na 10% u skupiny žen se 4 a více pozitivními uzlinami (p<0,001) a z 27% na 4% u žen s 1-3 pozitivními uzlinami (p<0,001). Dle NCCN verze 1.2011 po rad. ME je indikována RT v případě pozitivity alespoň jedné uzliny, v případě parciálního výkonu máme tuto indikaci zvážit. Co to znamená? Měli bychom zohlednit další rizikové faktory pro možný vznik recidivy: okraje, věk, přítomnost komedo komponenty, přítomnost EIC. Osobně se domnívám, že i zde bude po ‘dozrání dat’ indikována RT v případě alepsoň jedné pozitivní uzliny.

Ozáření uzlin podél a. mammaria interna?

Podle současných znalostí v případě klinické negativity těchto uzlin, nemá ozáření této oblasti žádný přínos.

Ozáření svodné lymfatické oblasti po SNB?

Dle ASCO 2010 není nutné provedení disekce axily v případě pozitivity SNB, pokud jsou splněny tyto podmínky: nejsou klinicky hmatné uzliny, méně než 3 pozitivní SNB, primární tumor < 2 cm (T1), pacientka po parc. ME podstoupí ozáření celého prsu a vhodnou adjuvantní léčbu. Nabízí se proto otázka, zda v těchto případech ozářit svodnou lymfatickou oblast? Dlouho právě neprovedené disekce či neúplná disekce axily byly důvodem pro ozáření celé axily.

Radioterapie u starších žen?

Velmi zajímavá data z databáze SEER ukazují na méně častou indikaci adjuvantní radioterapie u starších žen bez komorbidit s T3 nádory nebo s pozitivními uzlinami ve srovnání s ženami mladšími. Podobná praxe bude i v ČR, zvláště u žen řešených mimo onkologická centra. Důvodem kromě vyššího věku, může být i obava z komplikací či vzdálenost od radioterapeutického centra.

U starších pacientek je nejdůležitější pro indikaci adjuvantní léčby kromě stádia onemocnění očekávaná délka života v závislosti na vlivu přidružených onemocnění. Neméně důležitý je celkový stav pacientky a její psychický stav. Periferní cévní onemocnění či diabetes mellitus mohou zvyšovat pravděpodobnost vzniku komplikací léčby, např. zhoršené hojení zdravých tkání po ozáření. Problémem může být implantovaný kardiostimulátor nebo neschopnost pacientky udržet ozařovací polohu. Mnoho dat o starších pacientkách nebylo publikováno, ale na základě některých, tyto ženy tolerují léčbu, pokud jsou jinak zdravé, stejně jako ženy mladší. Avšak samotný věk rozhodně není důvodem k neprovedení adjuvantní radioterapie. Výjimkou mohou být starší ženy s vážnými komorbiditami. Proto optimálním postupem i u starších žen je chirurgické odstranění tumoru a adjuvantní radioterapie dle známých indikačních kritérií, avšak je možné použít alterované režimy zkracující celkovou dobu léčby. Do úvahy musíme brát komorbidity a schopnost absolvovat radioterapii v centru. Samotný věk není kontraindikací adjuvantní radioterapie.

Na druhou stranu u pacientek starších 70 let s nádorem max. T1c N0 a s pozitivními SR, které mají adjuvantní HT, a očekávaným přežitím kratším 5 let, může být RT vynechána.

Radioterapie po parciální mastektomii u DCIS?

Roli radioterapie v léčbě duktálního karcinomu in situ (DCIS) hodnotila EORTC studie 10853, ve které byly srovnávány pacientky s konzervativním chirurgickým výkonem bez radioterapie a s radioterapií. Radioterapie signifikantně redukovala riziko vzniku lokální recidivy. Míra lokálních recidiv byla přesto vysoká, proto byly analyzovány prediktivní faktory. Patřil k nim zejména mladý věk do 40 let, pozitivní okraje resekátu a samotná lokální excise. Další randomizovaná prospektivní studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-17 zjistila podobné výsledky. Nedávno publikovaná metaanalýza téměř 4000 pacientek s duktálním karcinomem in situ tyto závěry potvrdila a RT je součástí léčby těchto žen.

Je možné použít akcelerované režimy bez zvýšení toxicity?

Neexistuje konsensus jaký frakcionační režim a jaká dávka záření je optimální. Nejčastěji používanou dávkou je 50 Gy v 25 frakcích za 5 týdnů, boost na lůžko tumoru v dávce 16 Gy v 8 frakcích. Naopak hypofrakcionační nebo akcelerované režimy používající různá dávková schémata, např. 42,5 Gy v 16 frakcích, 32,5 Gy (5 x 6,5 Gy, jednou týdně) mohou zkrátit délku léčby bez vlivu na lokální kontrolu a toxicitu a zejména u starších pacientek mohou být vhodnou alternativou.

Je vhodné použít moderní techniky RT?

V ČR je v současné době jednoznačně doporučeno používání plánování radioterapie s využitím plánovacího CT (3D konformní radioterapie), též je nutné provádět přesnou konturaci cílových objemů a kritických struktur. Homogenní ozáření hrudní stěny vzhledem k jejímu geometrickému tvaru patří mezi technicky nejnáročnější.

Použití techniky IMRT (intenzitně modulovaného svazku záření) může v některých případech též vést ke snížení dávky na plicní tkáň. Současně může zlepšit dávkovou homogenitu v cílovém objemu. K technickým novinkám patří i technika respirátory gating, tzn. ozáření jen v určité fázi dechového cyklu, která by měla opět vést ke snížení zatížení zejména srdce a plicní tkáně. V některých případech je vhodná i poloha pacientky na břiše v tzv. breast boardu (pronační poloha). Všechny tyto techniky by měly v budoucnu prokázat přínos ve smyslu sníženého výskytu nežádoucích účinků léčby či zlepšení tolerance.

K ozáření lůžka tumoru je možné použít i techniku tzv. konkomitantního boostu, tzn. současné ozáření celého prsu a vyšší dávky aplikované do lůžka nádoru, což vede ke zkrácení celkové doby léčby.

Radioterapeutické pracoviště musí být dobře vybaveno a musí mít možnost nabídnout různé techniky radioterapie pro různé indikace a cílové objemy.

Má na lokání kontrolu vliv interval mezi chirurgickým výkonem a radioterapií?

Zda ovlivňuje délka intervalu mezi operací a radioterapií léčebné výsledky, se nepodařilo jednoznačně prokázat. Dle práce Willerse interval mezi operací a radioterapií (méně než 20 týdnů ve srovnání s více než 20 týdny) neměl statisticky významný vliv na bezpříznakové období nebo lokální kontrolu onemocnění. Na druhé straně zde byla tendence ke zvýšení počtu relapsů při intervalu kratším, v důsledku nižšího počtu podaných cyklů chemoterapie. Ve studii International Breast Study Group ozáření
4–7 měsíců po operaci, u pacientek s adjuvantním podáním chemoterapie, nedošlo ke zvýšení míry lokálních recidiv nebo zhoršení celkového přežití. Na základě mezinárodních doporučení by interval mezi operací a radioterapií neměl být delší než 12 týdnů, právě s výjimkou pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii. Odložení adjuvantní RT vede ke zvýšení incidence lokální recidivy, což potvrzuje systematické review Huanga. Autoři popsali, že 5-letá lokální kontrola byla signifikantně nižší ve skupině pacientek se zahájením adjuvantní RT za déle než 8 týdnů od operace. Z dalšího analýzy vyplývá, že z časného zahájení RT profitují zejména pacientky s pozitivními nebo úzkými okraji. Retrospektivní analýza u 7800 žen odhalila, že zahájení RT za déle než 20-26 týdnů je spojeno se zhoršením přežití.

Jakou zvolit sekvenci RT a systémové léčby?

Odložení adjuvantní RT vede ke zvýšení incidence lokální recidivy, což potvrzuje systematické review Huanga. Autoři popsali, že 5-letá lokální kontrola byla signifikantně nižší ve skupině pacientek se zahájením adjuvantní RT za déle než 8 týdnů od operace. Z dalšího analýzy vyplývá, že z časného zahájení RT profitují zejména pacientky s pozitivními nebo úzkými okraji. Retrospektivní analýza u 7800 žen odhalila, že zahájení RT za déle než 20-26 týdnů je spojeno se zhoršením přežití. U vysoce rizikových pacientek konkomitantní CHT-RT je spojena se snížením vzniku lokální recidivy. Vyšší riziko kardiálních onemocnění bylo pozorováno při kombinaci antracyklinů a ozáření na levé straně. Dostatek dat však chybí k odpovědi na otázku, zda zahájit současně adjuvantní radioterapii a adjuvantní podání trastuzumabu.

Radioterapie na oblast prsu u metastatického onemocnění?

K problematice lokální léčby u diseminovaného onemocnění se v poslední době objevují již několik prací. Analýzy popisují zlepšené přežití po chirurgickém výkonu primárního ložiska u žen se synchronními metastázemi (spíše oligometastázami). Ovšem zda použít i v tomto případě pooperační radioterapii není zcela jasné. Pokud ano, jsou vhodné akcelerované režimy.

Alternativou tohoto přístupu je i exkluzivní lokoregionální radioterapie, což též popsalo několik studií. Lokoregionální radioterapie tedy hraje významnou roli v léčbě vybraných pacientek stádia IV.

Literatura u autora