Kontroverze v indikacích magnetické rezonance prsu v detekci karcinomu prsu.

Přesto, že magnetická rezonance (MR) prsu se používá více jak 15 let a se stoupající frekvencí, v indikacích a tím i interpretaci výsledků tohoto vyšetření jsou stále nejasnosti. V současnosti se nejvíce kontroverzních názorů týká především indikace MR prsu v předoperačním stagingu nově diagnostikovaného karcinomu prsu.

Magnetická rezonance prsu vykazuje nejvyšší senzitivitu pro zobrazení invazivního karcinomu prsu a high grade DCIS, téměř 100 %. Má ale nižší specificitu, udávanou 40-80 %.

Proti „klasickým“ mamodiagnostickým metodám, mamografii (MG) a ultrasonografii (UZ), poskytuje informaci morfologickou i funkční – postkontrastní sycení mléčné žlázy. Podstatou je fenomén neoangiogeneze – i minimální karcinom má proti okolí vyšší vaskularizaci z patologických novotvořených cév. To dává předpoklad zobrazit mamograficky a sonograficky němé léze, které pro malou velikost, charakter růstu nebo denzní žlázu, nevyvolají změny v morfologickém (nativním) obraze mléčné žlázy.

Nižší specificita vychází z kontrastní povahy metody – zdrojem falešné pozitivity je sycení benigních proliferativních lézí a fysiologické sycení mléčné žlázy.

Specificitu i celkový kredit metody však snižují i nesprávné indikace. MR prsu nenahrazuje mamografii ani sonografii, je vždy doplňující a nadřazenou metodou. Až na přísně indikované případy, nemá místo v hodnocení biologické povahy nejasných MG a UZ lézí – zde je metodou volby punkční biopsie.

Optimální indikace žádá oproti MG a UZ novou informaci – otázka zní „Je jiná-nová léze, než zobrazila MG nebo UZ?“, nikoli „Jaká je biologická povaha léze, kterou zobrazila MG nebo UZ?“

Dispenzarizace žen s vysokým rizikem karcinomu prsu – (1) nosičky mutací genů BRCA1, BRCA2, P53, PTEN a CHEK2; (2) ženy se stanoveným empirickým rizikem 20 % a více; (3) ženy po radioterapii mediastina pro morbus Hodgkin ve věku 10-30 let (ACS 2007, EUSOMA 2010).

Dnes jednoznačně uznávaná a „ukotvená“ indikace MR prsu. Jediná indikace MR prsu jako preventivního (dispenzárního) vyšetření. Publikované studie (Kuhl, Leach, Warner, Kriege, Sardanelli, Lehman) shodně udávají, že sensitivita mamografie (MG) pro detekci karcinomu prsu klesá u nosiček BRCA mutací až na 25-30 %, sensitivita MR je ale mezi 80-90 %). Meta-analýza zahrnující 3.571 žen a 9. 652 MR vyšetření prsu s detekcí 168 karcinomů prsu udává sensitivitu MG 40 % a MR 86 % (Berg

2009). Shodně je uváděno, že nízkou sensitivitu mamografie nelze jednoduše vysvětlit jen vyšší mamografickou denzitou neredukované mléčné žlázy mladých rizikových žen, ale že jistě existují i jiné, zatím nedefinované vlastnosti rizikového „BRCA – parenchymu“ – Warner dokladuje sensitivitu MG i u nízce denzní (involuční) žlázy 33 % (Warner 2008). Dalším důvodem nízké sensitivity MG a UZ je i „benigní“ vzhled BRCA tumorů – homogenní struktura, hladká kontura – zde MR vedle morfologického nativního obrazu poskytuje i funkční informaci o charakteru sycení ložiska po aplikaci paramagnetické kontrastní látky. MR má proti mamografii nižší specificitu – ale je jistě výhodnější vědět o 80-90 % ložisek, i když ne jednoznačně zda jsou benigní či maligní (lze je ale sledovat, biopticky verifikovat), než detekovat pouze 25-30 % ložisek a o zbývajících 80-70 % vůbec nevědět. Na základě těchto studií vydala American Cancer Society v květnu 2007 a EUSOMA v březnu 2010 oficiální doporučení pro každoroční MR prsu jako metody první volby pro sledování (screening) žen s vysokým rizikem karcinomu prsu. Zatím však nelze doporučit pravidelné MR prsu u žen s rizikem menším než 20 %, po terapii sporadického karcinomu prsu, po detekci rizikových lézí ADH a ALH, s denzní žlázou.

Předoperační staging nově diagnostikovaného karcinomu prsu – cílem je stanovit případnou multicentricitu/ multifokalitu, přesnější rozsah nádorového postižení (invazivní lobulární karcinom, DCIS high grade, denzní žláza), případně okultní druhostranný karcinom.

V posledních dvou letech živě diskutovaná indikace s množstvím kontroverzních názorů. – Práce, že zatím nejednoznačné, zda MR staging přinese (1) delší přežití; (2) snížení počtu recidiv; (3) zvýšení počtu čistých okrajů a (4) snížení počtu re-operací, ale jen zbytečnou radikálnější chirurgii (Houssami, Solin, Schnall, Bilimoria, Morrow, Turnbull). Že, konzervativní chirurgie prsu a radioterapie je „zlatým“ standardem terapie ca prsu pro posledních 20 let, s únosným počtem recidiv ca prsu do 10 % do 10 let, což je srovnatelné s výsledky mastektomie a je dlouhodobě potvrzeno randomizovanými studiemi (Meta-analýza, Jatoi 2005). Že, těchto 20 let udržovala radioterapie (RT) „únosný“ počet recidiv 10 % i bez MR a při znalosti výsledků studie, že v prsu multicentricita ca až v 63 % (282 ME preparátů, Holand 1985). Že, dnes navíc účinnější adjuvantní terapie (chemoterapie, hormonoterapie, biologická léčba). – Je tedy nutné hledat další „MR-only“ fokusy invazivního karcinomu nebo DCIS, když počet recidiv je únosný? A tedy se dá předpokládat, že většinu těchto dalších lézí zvládne RT a další adjuvantní léčba (CHT, HT)? Že, snad tyto léze jiné biologické aktivity a neprojeví se a neovlivní další průběh a prognózu nemoci?

Ze všech prací zatím však jen jediná randomizovaná studie – COMICE (Turnbull, 2010). V předoperačním MR stagingu karcinomu prsu ale nejde o delší přežití a nejspíše ani o snížení počtu recidiv – to finálně nejspíše stejné, ale s pomocí MR za cenu jedné operace, namísto více operací a reoperací bez MR (jen na podkladě MG a USG). I dnes sledována „čistota“ operačních okrajů (i při RT nejdůležitější risk faktor recidivy ca prsu) a při nedostatečně čistém okraji i dnes indikace re-operace! Pokud tedy bude pomocí MR detekován (a histologicky ověřen!) další fokus invazivního karcinomu nebo DCIS, je možné mu nevěnovat pozornost a předpokládat jinou biologickou povahu („biologickou neaktivitu“)?? Výsledky prací MR stagingu ca prsu mohou být nejednoznačné i pro kontroverzní design studií – zahrnuty všechny detekované karcinomy, s jen malým podílem ILC a DCIS (Bilimoria 2007 – ILC 2,6 % a DCIS 21 %, Adkisson 2010 – ILC 5 %, DCIS 19 %). Ale, dle našich zkušeností, právě invazivní lobulární karcinom (ILC) a DCIS high grade jsou nejvhodnější objekty MR vyšetření – ILC pro častou multicentricitu a DCIS high grade k detekci mamograficky „němé“ porce bez mikrokalcifikací. MR nové suspektní léze je nutné vždy histologicky verifikovat a na tomto podkladě případně měnit rozsah operace (Bilimoria uvádí 9 verifikovaných malignit, ale změnu chirurgie u 36 žen!, Adkisson uvádí 67 žen s provedenou mastektomií i v situaci, kdy MR nesuspikovala další fokus ca a doporučila jen kontrolu za 6 měsíců pro pravděpodobně benigní změny!). – Tedy MR předoperační staging karcinomu prsu jednoznačně ANO, ale NE pro všechny detekované karcinomy, ale především pro invazivní lobulární karcinom a DCIS high grade, případně terén denzní žlázy. Cílem je snížení počtu pozitivních okrajů a tedy snížení počtu re-operací a snížení stresu pacientky (řešení v jedné operaci).

Hodnocení efektu neoadjuvantní chemoterapie – MG a/nebo UZ poskytují „jen“ změnu velikosti tumoru a přesné zhodnocení může být obtížné (terén denzní žlázy, fibrozní změny) – MG a UZ obraz může být stacionární i přes skutečnou přes regresi tumoru. MR poskytuje i možnost funkčního hodnocení neovaskularizace tumoru, změnu charakteru sycení i při stacionární velikosti. – MR tak poskytuje možnost hodnotit (1) konečný efekt chemoterapie (residuum tumoru), ale též (2) časný efekt chemoterapie (responder / non-responder).

CUP syndrom (Carcinoma Unknown Primary) – detekce primárního Tu při MTS karcinomu prsu v axilárních uzlinách a negativní MG a UZ.

Hodnocení po léčbě Ca – pozitivní pooperační okraje, jizva versus recidiva Ca – omezeno vývojem změn po terapii, nejdříve 2-3 měsíce po operaci a 6-12 měsíců po radioterapii.

Nejasný nález v MG nebo UZ – cílem není přesné stanovení biologické povahy (nižší specificita MR) ale vyloučení nebo potvrzení nutnosti biopsie sledované léze – zde i v předchozí indikaci lze využít vysoké negativní prediktivní hodnoty MR prsu – při absenci patologického sycení, lze s velkou pravděpodobností vyloučit invazivní karcinom i DCIS high grade. Pokud se sledovaná léze sytí, je nutné ji histologicky verifikovat (může jít o jizvu po terapii, ale recidivu ca nelze vyloučit). Dalším výsledkem (a výhodou) MR obrazu může být vymezení oblasti zájmu – místo patologického sycení nutné chápat jako oblast s minimálně „zvýšenou aktivitou – proliferací“, tedy vhodné k cílení biopsie – výhoda u (1) nepřehledné, denzní, nepravidelné žlázy (kde bioptovat?); (2) více ložisek (i benigního vzhledu, které bioptovat?); (3)více shluků nebo difuzní mikrokalcifikace (kde bioptovat?).

Závěr
Magnetická rezonance prsu má dnes, i přes přetrvávající indikační kontroverze, právem své pevné místo v diagnostice karcinomu prsu. Pouze však, v přesně definovaných indikacích, aby nedocházelo ke snižování celkového kreditu metody. – „Jen na správnou otázku, dostanu správnou odpověď.“