Konkomitantní terapie v léčbě lokálně pokročilých karcinomů hlavy a krku – její toxicita, efekt – naše zkušenosti (retrospektivní analýza)

Abstrakt

   Celosvětově vzrůstá incidence zhoubných nádorů hlavy a krku. Tyto nádory postihují v Evropě více než 130 000 pacientů ročně. Hlavním etiologickým faktorem podmiňujícím jejich vznik je kouření, abusus alkoholu a v poslední době potvrzený HPV. Dvě třetiny pacientů přicházejí v pokročilém stádiu, kolem 60 % má v době diagnózy postiženy LU a 12 % má v době diagnózy vzdálené metastázy. Stadium nemoci se odráží následně v přežití - u lokálně pokročilých karcinomů stádia III je 5 ti leté přežití 60 %, st. IVA 32 % a st. IV B 25 %.

   Standardem léčby lokoregionálně pokročilých karcinomů je chemoradioterapie s platinovým derivátem, eventuálně kombinace radioterapie a biologické léčby cetuximabem. U karcinomů hypopharyngu, oropharyngu je dle NCCN doporučena indukční terapie DCF (TPF). V poslední době je zvažována v indikaci léčby také pozitivita HPV. Jedná se o pacienty s lepší prognózou, ale zatím nebyla stanovena standardní terapie.

Na našem pracovišti funguje od prosince 2005 onkoORL komise Zlínského kraje, probíhá lx týdně přes internet a účastní se jí ORL odborníci ze Zlína, Kroměříže, Uherského Hradiště a Vsetína, dále klinický a radiační onkolog a radiodiagnostik. Pacienti jsou prezentováni pomocí speciálního standardizovaného protokolu a léčba je indikována dle standardů NCCN. Za 5 let fungování bylo projednáno 354 pacientů,z nichž 61 % mělo lokálně pokročilé onemocnění. 35 % pacientů bylo léčeno kombinovanou terapií.

   V naší práci jsme zpracovali retrospektivně výsledky 75 pacientů léčených na našem pracovišti od ledna 2006 do ledna 2011 konkomitantní terapií. Jednalo se převážně o muže (86 %) s věkovým mediánem 57 let, v 68 % stádia IVA, s nejčastějším primem v oropharyngu (53 %). 50pacientů bylo léčeno chemoradioterapií a 25 radioterapií s erbituxem. 17 pacientů absolvovalo indukční chemoterapii DCF (TPF) eventuelně CDDP + 5 FU.

   V našem vyhodnocení jsme se zaměřili na indikační kritéria pro použití erbituxu či platiny, dále na toxicitu a efekt jednotlivých režimů. Hodnotili jsme možnost snížení toxicity při pravidelné spolupráci s kožními lékaři, s nutriční ambulancí. Mimo 3 pacienty byli všichni zajištěni PEGem. Posuzovali jsme význam váhového úbytku na efekt či toxicitu terapie. U části pacientů jsme zpětně doplnili p16 a pokusili se vyhodnotit jeho dopad na výsledek léčby.

Nádory hlavy a krku

• Incidence
  • 400-500 tis. nových případů ročně
  • incidence neklesá, ale zlepšilo se 5tileté přežití
• Etiologie
  • kouření, alkohol, dieta chudá na foláty, infekce (EBV, herpes simplex)

Léčebný plán

• Mezioborová indikační komise od r 2005-Ix týdně přes internet
• Otolaryngolog
• Radiodiagnostik
• Radiační a klinický onkolog
• za pět let konzultováno 354 pacientů

Zlínský kraj

Léčebný plán - dle NCCN

• Histologický typ, grading
• Lokalizace tumoru
• Pokročilost tumoru (TNM klasifikace)
• Celkový stav pacienta (věk, komorbidity, nutriční stav, váhový úbytek)
• Individuální přání pacienta
• Compliance pacienta

Terapie

• Chirurgická léčba (samostatná, s pooperační RT, CHRT, salvage)
• Radioterapie (kurativní, adjuvantní,konkomitantně s CHt, s biolog. preparáty, reiradiace)
• Chemoterapie (konkomitantně s RT, indukční, pliativní)
• Biologická léčba (kombinace s RT, s CHt)

35% léčeno konkomitantní terapií

(konkomitantní 21%)

Indikace konkomitantní léčby

• Adjuvantní
• Inoperabilní nádory
• Záchovný protokol - i u resekabilních nádorů
• Kombinovaná léčba
• Chemoradioterapie
  • CDDP 3w/ CDDp weekly/CBDCA AUC 2 wekly ( jen při alergické reakci na erbitux)
• RT + biologická léčba
  • erbitux weekly

Kombinovaná léčba

• CHRT/biol + RT: není přímé srovnání
• CDDP + RT  HR 0.74(0.67-0.85)
• Erbitux + RT HR 0.74(0.57-0.97)

• Evidence - based levels of evidence:
  • level IA CHRT (meta - analýza)
  • level IB bio-RT(1RCT)

Efekty kombinované léčby

• CHRT
  • prokázán celkový 5% benefit OS přidání CHT k RT, nejvyšší přínos má konkomitantní CHRT (absolutní benefit 8% v 5 letech - se samotnou cisPt 11% benefit)
  • má nejvíce CR (30-65% závisí na stádiu onemocnění)
• RT + cetuximab
  • Lokoreg. kontrola 24 mě x 14,9 mě (RT)
  • mOS 54,0mě x 29,3mě

Mukositida

Mukositida

Kožní toxicita - erbitux

Kožní toxicita - erbitux a RT

Zvýšená kazivost chrupu

Trvalá dysfagie

Terapeutický index

• Poměr mezi léčebným výsledkem a toxicitou
• Zachování orgánu bez zachování jeho fce?

V průběhu konkomitantní léčby

• Týdně - klinická kontrola + laboratorní vyšetření: KO + dif.metabolický soubor, renální fce, celk. bílkovina, albumin, váha, příjem tekutin
• u biologické léčby před zahájením a dále 1x týdně kožní vyšetření - protokol s kanavitovým krémem
• konkomitantní léčba - od 3 týdne kontroly v nutriční ambulanci - vypočítáno nutriční skóre, enterální výživa
• Antiemetika, hemat. růstové faktory antidiarhoika, analgetika, ATB, antimykotika, caphosol, gelclaire, olvizone

Po ukončení CHRT

Při CR po CHRT

• Ověření remise po 12 týdnech PET/CT
• Pokud PETCT i ORL negat a zhojena poradiačbí reakce - pak extrakce PEGu
• ORL kontrola 1x měsíčně
• Sono krku 1x měsíéčně
• Velký restaging 1x ročně vč. TSH

Naše zkušenosti

• od ledna 2006 do ledna 2011
• 75 pacientů léčených kombinovanou léčbou
• 50 pacientů CHT + RT
• 25 pacientů erbitux + RT
• 17 pacientů indukční CHT (9 TPF/8PF) a následně CHRT/RT + biologická léčba

Kombinovaná léčba

• 86% muži, věkový medián 58,5 let pro větev s webituxem a 57,5 let pro větev s CDDP

Celkové přežití

Závěr I – toxicita podaných režimů:

1. vyšší kožní toxicita ve skupině s erbituxem i přes dematologikou péči
2. vyšší hematologická toxicita ve skupině s platinou (podání růstových faktorů)
3. vyšší Git toxicita ve skupině s platinou i přes podání setronů
4. Mírně vyšší neurotoxicita ve skupině s platinou-
5. Srovnatelná slizniční toxicita v obou skupinách
6. Srovnatelný úbytek hmotnosti v obou skupinách ( pacienti zajištěni PEGem)
7. Delší a častější přerušení radioterapie ve skupině s erbituxem pro kožní toxicitu

 Závěr II - efekt terapie

1. Srovnatelný čas do progrese u pacientů v obou skupinách (7,0 měs. vs. 7,5 měs.)
2. Vyšší počet relabujích pacientů ve skupině s erbituxem (56% vs. 44%)
3. Nižší procento dosažených objektivních odpovědí ve skupině s erbituxem (76% vs. 88%)

Závěr III

1. Snížení hmotnosti nemá vliv na stupeň toxicity léčby
2. Zhoršení nutrice nemá na vliv na efekt léčby hodnocený počtem objektivních odpovědí