Konkomitantní chemoradioterapie v léčbě glioblastoma multiforme a anaplastického astrocytomu

Temozolomid

• Biol. dostupnost při p. o. podání téměř 100 %
• Nalačno, s potravou pokles Cmax. o 33 %
• Aditivní až synergistický efekt s RT
• Zástava buněčného cyklu v G2/M bodě a synchron v radiosenzit. Fázi
• Vazba na AGT ireversibilní, deplece vzniká při kontinuálním podávání-NE víkendové pauzy

EORTC 26981-22981

• Multicentrická studie fáze III
• 573 pacientů
• Glioblastoma multiforme
• Konkomitantní Temodal + RT oproti RT
• PFS medián 5,0 oproti 6,9 měs.
• OS medián 12,1 oproti 14,6 měs.

Soubor 2001-2005

• 67 pacientů
• Muži 44 pac.
• Ženy 23 pac.
• Věk (28 70) medián věk 54 let
• Do 45 let 15 pac. 22,4 %
• Glioblastoma multiforme 35 pac.
• Astrocytoma G3-4 32 pac.
• Stranová deficitní symptomatologie

Lehká až středně těžká 14 pac.

• Epilepsie 8 pac.

Interkurence:

• ICHS chron. 4 pac.
• Diabetes mellitus II 4 pac.
• Hypertenze 6 pac.

Chirurgická léčba

• Kompletní resekce 9 pac.
• Parciální resekce 44 pac.

Reziduum dle CT 9 pac.

• Stereotaktická biopsie 14 pac.

Pooperační CT pozit. nález 23 pac.

Pooperační léčba
Konkomitantní chemoradioterapie
RT 60 Gy/30 fr (GTV+ 2-3cm) +Temodal 75mg/m² kontinuálně
Plná dávka 60 pac. 89,55 %
Přerušeno 7 pac. 10,45 %

• Progrese 3 pac. 4,5 %

• Temodal 200 mg/m² den 1-5 int. 28 dní
• Přešetření dle CT každé 3 měsíce
• CT při zhoršení neurolog. potíží ihned
• Min. počet 3 série 56 pac. 83,5 %
• Max. počet 11 serií 24 pac. 35,8 %
• Při progresi BSC

Akutní toxicita (v průběhu léčby)

• Leukopenie G3 1 pac. 1,5 %
• Trombocytopenie G3 3 pac. 4,5 %
• Flebotrombosis cruris 2 pac. 2,9 %
• Absces v jizvě pooper. 1 pac. 1,5 %
• Exacerbace EB virosy 1 pac. 1,5 %

Pozdní toxicita
4-12 měs. od ukončení konkomitantní chemoRT
Organický psychosyndrom

• středně těžký 24 pac. 35,8 %
• těžký (zbaven svéprávnosti) 2 pac. 2,9 %

Výsledky
PFS dosažen u 58 pac. 86,6 %

• Rozmezí 2-14 měs.
• Medián 8 měs.
• 1leté přežití bez známek recidivy 15 pac. 22,4 %
• OS dosažen u 56 pacientů
• Rozmezí 7-25 měs.
• Medián 15 měs.
• 1leté přežití 14 pac. 25 %
• 2leté přežití 9 pac. 16 %
• Celá skupina 67 pac.
• 1leté přežití 18 pac. 26,8 %
• 2leté přežití 13pac. 19,4 %

Skupina pacientů s neurol. Deficitem

• 14 pac. žen 5, mužů 9 20,9 %
• Věk 30-65 let medián 55 let
• Glioblastom 6 pac.
• Astrocytom 8 pac.
• ICHS chron. 1 pac.
• Stereotakt biopsie 1 pac.
• Resekce 13 pac.

Výsledky skupiny s neurol.deficitem

• 1leté přežití 3 pac. 21,4 %
• 2leté přežití 2 pac. 15,3 %

PFS dosažen 9 pac. 7-9 m medián 6 m
OS dosažen 9 pac. 6-25 m medián 9 m

Výsledky skupiny s pozit. CT nálezem

• 23 pac.
• 1leté přežití 5 pac. 21,7 %
• 2leté přežití 3 pac. 13 %

Skupina do 45 let

• 15 pac. 22,4 %
• Neurol. deficit 6 pac.
• CT reziduum 7 pac.
• Glioblastom 6 pac.
• Astrocytom 9 pac.

1leté přežití 10 pac. 66,6 %
2leté přežití 6 pac. 40 %

Skupina nad 45 let

• 52 pac. 77,6 %
• Neurol. deficit 8 pac.
• CT reziduum 16 pac.
• Glioblastom 29 pac.
• Astrocytom 21 pac.

1leté přežití 8 pac. 15,6 %
2leté přežití 7 pac. 13,4 %

Závěrem

• Výsledky léč by našeho souboru jsou srovnatelné s výsledky studií fáze III
• Profil toxicity režimu je příznivý
• Nebylo zaznamenáno zhoršení chronických interkurentních onemocnění
• Skupina pacientů s neurologickým deficitem na počátku léčby je prognosticky méně příznivá
• Skupina pacientů s reziduálním CT nálezem po chirurg. výkonu je prognosticky méně příznivá

Příznivým faktorem pro přežití je

• Věk do 45 let
• Dostatečná chirurgická resekce
• Histologický typ a lokalizace tumoru (lepší astrocytom, lepší bez významnějšího neurol. deficitu)

Literatura:

1. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003, 30, Suppl 19:10-4.
2. Medical Research Coucil Brain Tumor Working party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjutant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001,19:509-18
3. Stupp R, Hegi ME. Recent developments in the namagemert of malignant glioma. In: Perry MC, ad ASCO 2003 educational book. Alexandria, Va.: American Society of Clinical Oncology, 2003, 779-88
4. Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patiens with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancor 2000, 83:588-93.
5. Stupp R., Dietrich P-Y, Ostermann Kralevic S, et al. Promising survival for patiens with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjutant temozolomide. J. Clin Oncol 2002, 20:1375.82
6. Wedge SR, Porteous JK, Glaser MG, Marcus K, Newlands ES. In vitro evaluation of temozolomide combined with X-irradiation, Anticancer Drugs 1997, 8:92-7.
7. Wick W, Wick A, Schulz JB, Dichgans J, Rodemann HP, Weller M. Prevention of irradiation induced glioma cell invasion by temozolomide involves caspase 3 activity and cleavage of focal adhesion kinase. Cancor Res 2002,
   62:1915-9
8. Roger Stupp, Warren P Mason, Martin J van den Bent, Miael Keller, et al, Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma, The New England Journal of Medicine, Boston, Mar 10, 2005. Vol.352, Iss. 10, pg. 987, 10 pgs.