Konkomitantní chemo-radioterapie u pacientek s pokročilým karcinomem děložního čípku – efekt, toxicita, ekonomika

Úvod
Zhoubné nádory děložního čípku postihují převážně ženy ve věku 35 – 50 roků a představují tak dlouhodobě závažný medicínský a společenský problém. Pětileté přežití klesá z 80-90 % u stadia Ib na 50-60 % u stadia IIb a dále na 33,7 % u stadia IIIb. U stadia IVa se pětileté přežití pohybuje kolem 17% a u stadia IVb 9,4%.
Základní léčebnou metodou pokročilých cervikálních karcinomů zůstává kombinovaná aktinoterapie. Jednou z možností zlepšení léčebných výsledků je konkomitantní chemo-radioterapie. Tento léčebný způsob je založen na radiopotenciačním efektu cytostatik. Vhodným výběrem ověřených preparátů ve zvoleném časovém intervalu před ozářením, v průběhu nebo po skončení ozáření, se zvyšuje radiosenzitivita nádorových buněk a tím efekt radiační léčby.
Aplikace cisplatiny v dávce 40 mg/m² 1x týdně v průběhu radioterapie je v současné době považována za léčebný standard pokročilých forem onemocnění. Podobný efekt byl prokázán i u karboplatiny.
Dalším cytostatikem, užívaným rovněž v kombinaci s radioterapií u řady solidních nádorů je paclitaxel. Provedené studie fáze II. uvádějí dobrou toleranci paklitaxelu v dávce 40-50 mg/m2 v podání 3-hodinovou nověji 1-hodinovou infuzí 1x týdně v průběhu radiační léčby. Hodnocení léčebných odpovědí (až 93%) se jevilo jako velmi slibné, a to i přes rozporné výsledky preklinických studií.
Cílem prezentované studie je porovnání léčebného efektu, toxicity a nákladů u souboru pacientek s pokročilým cervikálním karcinomem, léčených v MOÚ a FP Brno konkomitantní chemoradioterapií za použití dvou cytostatik s odlišným radiosenzibilizačním efektem.

Metodika

• Charakteristika souboru
• 
  Do studie byly zařazeny pacientky s pokročilým karcinomem čípku děložního, diagnostikovaným v období IX.1999 až IV.2003.
  
  • Vstupní kriteria: věk do 70 let, PS 0, normální laboratorní hodnoty, histologický typ ca spinocelulare, klinické stadium
    IIb – IIIb, exofyticky rostoucí objemný tumor
  • 
    
  • Vylučující kriteria: závažné interní interkurence (hypertense, kardiální, renální nebo hepatální postižení), aktivní infekční onemocnění, alergie v anamnese (riziko hypersensitivity), duplicitní tumor.
  
  
• Léčebný postup
• 
  Soubor byl rozdělen na skupiny pacientek léčené:
  
  • konkomitantní chemo-radioterapií (skupina I): podskupiny léčené cis-DDP a podskupina léčena paclitaxelem
  • 
    
  • radioterapií samostatně (skupina II)
  
  
  Skupina I (konkomitantní chemoradioterapie) – hodnotitelných 60 pacientek, věkový průměr 48 let (v rozmezí 22-68 let), randomizovány metodou náhodného výběru do podskupin s využitím rozdílných radiosensibilizátorů.
  
  • podskupina Ia) s léčbou paclitaxel (TAX) + radioterapie (RT): 30 hodnocených pacientek; TAX 50 mg/m2 infuze 1x týdně po dobu RT
  • 
    
  • podskupina Ib) s léčbou cisplatina (cDDP) + RT : 30 hodnocených pacientek, cDDP 40 mg/m2 infuze 1 x týdně po dobu RT
  
  
  Skupina II (radioterapie samostatně) – 60 hodnotitelných pacientek, věkový průměr pacientek 54 let (v rozmezí 30-65 let), bez randomizace.
  Radioterapie
  Léčebné schéma X.1999 – XII.2001
  Zevní radioterapie: lineární urychlovač o energii 18 MeV
  Aplikovaná dávka 32 Gy technikou čtyř konvergentních polí (BOX technika) + 16 Gy ze 2 protilehlých polí s centrálním vykrytím. Výška ozařovaného pole Th12, při postižení lymfatického systému L3-4
  Brachyterapie: 2., 3., a 4. týden uterovaginální afterloading s nízkým dávkovým příkonem
  (BRT-LDR), zdroj záření cesium 137, dávka do bodu A byla 20,20 a 16 Gy.
  
  Léčebné schéma I.2002 – IV.2003
  • Zevní radioterapie : lineární urychlovač o energii 18 MeV,.
  • Aplikovaná dávka: 45 Gy technikou čtyř konvergentních polí (BOX technika) + 4-6 Gy ze 2 protilehlých polí s centrálním vykrytím. Výška pole stejná jako v předchozím schématu.
  • Brachyterapie: 2., 3., 4., 5. a 6.týden uterovaginální afterloading s vysokým dávkovým příkonem (BRT-HDR), zdroj záření iridium192, dávka do bodu A byla 5x5,5 Gy.
  
  
• Hodnocené parametry

1. Zhodnocení léčebné odpovědi (bezpříznakové období – DFI, doba celkového přežití – OS, hodnocení léčebného efektu – CR, PR, P) u randomizované skupiny chemoradioterapie.
   Přežití pacientek z jednotlivých skupin bylo hodnoceno Kaplan-Meierovou metodou, k posouzení rozdílů byl použit log-rank test.
   
2. Zhodnocení akutní a pozdní toxicity ve skupině randomizované, srovnání se skupinou nerandomizovanou. Rozdíly v toxicitě léčby byly hodnoceny Fisherovým testem přesných pravděpodobností.
   
3. Nákladovost onkologické léčby z pohledu její úhrady byla stanovena analýzou dokladů vykázané péče zdravotním pojišťovnám. Byly zpracovány údaje 30 vybraných nemocných obou skupin a podskupin – za celé období léčby, a za samotnou léčbu bez hospitalizace.

Výsledky
Ad 1. Léčebná odpověď u randomizované skupiny chemoradioterapie
Při hodnocení DFI a OS nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi podskupinami pacientek léčených TAX a cDDP. Výsledek však může být ovlivněn malým počtem nemocných v souborech a krátkou dobou sledování (medián doby sledování byl u pacientek s TAX 18 měsíců, u pacientek s cDDP 12 měsíců).
V rámci hodnocení léčebné odpovědi bylo kompletní remise dosaženo: u pacientek s TAX u 27 pacientek (90%), u pacientek s cDDP ve 24 případech (80%);.rozdíl není statisticky významný (Fisherův test).
Při hodnocení přežití podle histologického subtypu nebyl prokázán rozdíl délky přežití u pacientek s rohovatějícím a nerohovatějícím typem spinocelulárního karcinomu (P=0,706, Log-rank test).

Ad 2. Akutní a pozdní toxicita (dle kriterií WHO)

• Randomizované podskupiny Ia) versus Ib)
  
  • U pacientek s TAX byl prokázán statisticky významně vyšší výskyt alopecie (p<0,001) a hypersenzitivních reakcí (p<0,001).
  • 
    
  • U pacientek s cDDP byla častěji leukopenie st.2 a 3 (p=0,038), nausea (p<0,001) a akutní urologické po1tíže (p=0,035).
  • 
    
  • U ostatních nežádoucích účinků nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi oběma skupinami. Žádný z nežádoucích účinků nebyl důvodem k přerušení terapie.
• Statistické zpracování výsledků skupiny I versus II:

Byl zjištěn statisticky významný rozdíl (p=0,001) u sensorické neuropatie, která se vyskytla pouze ve skupině I (CHT-RT). Akutní urologická toxicita (p=0,017) a chronická urologická toxicita p=0,036) se vyskytla naopak ve vyšším procentu ve skupině II (RT).

Ad 3. Nákladovost u jednotlivých skupin/podskupin nemocných
Náklady za vlastní léčbu (bez hospitalizace) byly nejvyšší při léčby s taxany (hodnota mediánu nákladů = cca 157.000 Kč při kombinaci s BRT-HDR, resp. cca 120.000 Kč při kombinaci s BRT-LDR. Medián nákladovosti léčby s cisplatinou dosáhl cca 103.000 (v kombinaci s BRT-HDR), resp. 42.000 Kč v kombinaci s BRT-LDR. Rozdíly ve vykazovaných nákladech byly zjištěny především ve vztahu ke zdroji BRT. Náklady na hospitalizaci se pohybovaly v rozmezí cca 15 – 25.000 Kč.

Diskuse a závěr
Při hodnocení DFI a OS nebyl při konkomitantní chemoradioterapii prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinami pacientek léčených paclitaxelem a cisplatinou. Výsledek však může být ovlivněn malým počtem nemocných v souborech a nyněší krátkou dobou sledování (medián doby sledování byl u pacientek s paclitaxelem 18 měsíců, u pacientek s platinou 12 měsíců).
V naší studii jsme potvrdili dobrou toleranci aplikované kombinované chemo-radioterapie v dané indikaci. Byla prokázána odlišná toxicita léčby způsobená aplikovaným cytostatikem, nebyly pozorovány žádné závažné komplikace, které by vznikly následkem léčebné strategie. U žádné pacientky nebyla toxicita důvodem k přerušení terapie. Použitá léčebná metoda je v případech pokročilých forem onemocnění vhodná u mladších pacientek bez závažných interkurentních chorob s vědomím odlišného spektra toxicity. Získané výsledky jsou v souladu se zahraničními zkušenostmi.
Orientační ekonomická analýza nákladovosti léčby ukázala nejvyšší hodnoty nákladů u skupiny léčené taxany. Na variabilitě nákladů se u všech sledovaných skupin podílí především náklady spojené s radioterapií, méně pak s hospitalizací.
Výstupy se vztahem k ekonomice péče jsou vhodným podkladem pro případné doplňující ekonomické rozbory, např. analýzy typu nákladové efektivnosti