Komplexní onkologická léčba karcinomu vulvy a pochvy

Karcinom vulvy

Incidence, histologické typy:
Zhoubné nádory vulvy patří mezi méně časté onkologické malignity, tvoří přibližně 3-4% všech gynekologických zhoubných nádorů. Nejčastějším histologickým typem je spinocelulárni karcinom, tvoří asi 90% všech případů. Mezi vzácnější formy patří melanom, adenokarcinom (vycházející nejčastěji z Bartholiniho žlázy) a sarkom. Typickou věkovou skupinou jsou starší ženy, výskyt nádorů vulvy roste od 6. decenia s maximem v 7. a 8 deceniu.

Etiologie, patogeneze:
Spinocelulární karcinom vulvy u postmenopauzálních žen vzniká na podkladě genetických mutací, které se kumulují se stoupajícím věkem postižených. Vzniká často v terénu dystrofických změn, lichen sklerosus a skvamózní hyperplazie. Naopak karcinom vulvy u mladších, premenopauzálních žen je dáván do souvislosti s HPV infekcí (HPV-16) a vzniká na podkladě vulvární intraepiteliální neoplazie (VIN). Rychlost přechodu VIN do invazivního karcinomu závisí na stavu buněčné imunity nemocné.

Rozlišujeme tak dva základní typy karcinomu vulvy:
Typ I - tvoří asi 25% případů a vyskytuje se u premenopauzálních žen (4. a 5. decenium), u více než 2/3 prokazujeme HPV infekci, v okolí VIN, nádory jsou často plošné, multifokální, s malou stromální invazí, dobře diferencované, často bazaloidni „warty" karcinomy. Typ II-tvoří asi 75% případů, vyskytuje se u starších, postmenopauzálních žen (6., 7., 8. decenium), často je přítomno jen jedno ložisko s hlubší invazí, špatně diferencované.

Stanovení diagnózy, staging:
Vulva je orgánem dobře přístupným klinickému vyšetření. Rozlišujeme nádory lateralizované
— v oblasti velkých a malých labií a méně časté nádory centrální - uložené v oblasti klitoris a přední komisury, nejméně často se vyskytují nádory v oblasti zadní komisury. U suspektních
a hraničních lézí nám pomůže vulvoskopie — vyšetření vulvy kolposkopem.
Součástí klinického vyšetření je palpační vyšetření třísel.
Nutná je histologická verifikace.
Při potvrzení invazivního karcinomu doplňuje předoperační a stagingová vyšetření:
- komplexní gynekologické vyšetření, rtg plic, sono třísel
- interní a anesteziologické předoperační vyšetření
- rektoskopie, uretrocystoskopie
- CT pánve a retroperitonea, event. MR k posouzení rozsahu onemocnění a operability

TNM klasifikace:
TI nádor omezen na vulvu / perineum ≤ 2 cm
T1a stromální invaze ≤ 1,0 mm
T1b stromální invaze > 1,0 mm
T2 nádor omezen na vulvu / perineum > 2 cm
T3 nádor se šíří na dolní uretru/ pochvu/ anus
T4 nádor se šíří na sliznici moč. měchýře/ sliznici horní uretry/ sliznici rekta/ fixován ke kosti

N1 jednostranné metastázy ve femorálních a tříselných uzlinách
N2 oboustranné

M1 vzdálené metastázy vč. metastáz do pánevních lymfatických uzlin Rozdělení do stádií, shodné s klasifikací FIGO
Stádium 0 Tis NO MO
Stádium I T1 NO MO
Stádium IA Tla NO MO
Stádium LB Tlb NO MO
Stádium II TO NO MO
Stádium III TI NI MO
T2 N 1 MO
T3 N0,1 MO
Stádium NA T1 N2 MO
TZ N2 MO
T3 N2 MO
T4 jakékoliv N MO
Stádium IVB jakékoliv T jakékoliv N Ml

Regionálními lymfatickými uzlinami jsou uzliny femorální a tříselné.
Pro klasifikaci NO je požadováno alespoň 6 vyšetřených uzlin.
Lymfatická drenáž z vulvy směřuje nejprve do povrchových tříselných a femorálních uzlin, dále přes hluboké tříselné uzliny do uzlin pánevních - zevních a společných ilických uzlin. Nádory umístěné centrálně v oblasti klitoris naproti tomu mohou metastazovat přímo do uzlin pánevních - obturatorních a zevních ilických.
Postižení lymfatických uzlin je u karcinomu vulvy dosti časté, i u T1 lézí je popisován asi 20% výskyt inguinálních metastáz.
Hematogenní šíření je spíše vzácné, setkáme se s ním u pokročilého onemocnění a recidiv -játra, plíce, kosti.

Terapie:
Základní léčebnou modalitou zůstává chirurgická léčba. Radioterapie je nejčastěji indikována jako léčba adjuvantní, u pokročilých nádorů i jako léčba neoadjuvantní, u pacientek v dobrém celkovém stavu konkomitantně s chemoterapií.
Léčebná rozvaha musí být stanovena individuálně před zahájením léčby na základě zhodnocení rozsahu primárního tumoru, postižení lymfatických uzlin a celkového stavu nemocné.

Chirurgická léčba:
Současným trendem je snaha o snížení radikality operačních výkonů a tím snížení morbidity a psychosociálního dopadu chirurgické léčby. Děje se tak jednak šetrnějšími chirurgickými přístupy, jednak vhodnou kombinací chirurgického výkonu s dalšími léčebnými modalitami. Chirurgické odstranění primárního nádoru je možné podle velikosti a uložení nádoru provést bud' radikální excizí nebo vulvektomií. Důležitým hlediskem je dodržení minimálně 1 cm zdravého okraje excize ve všech směrech. U nádorů větších než 2 cm a s invazí větší než 5 mm je adekvátním výkonem radikální vulvektomie.
U nádorů stadia IA j e dostačujícím výkonem široká excize s 1 cm lemem zdravé tkáně. U nádorů s invazí větší než 1 mm se standardně provádí inguinální lymfadenektomie ze samostatných řezů (odklon od vulvektomie s en-block resekcí inguinálních uzlin).
U časných stadií provádíme vyšetření sentinelových uzlin s následnou omezenou radikalitou v oblasti inguin. Pokud je sentinelová uzlina negativní, provádíme u T1 lateralizovaných lézí unilaterální lymfadenektomii. Vyšetření sentinelových uzlin není dosud považováno za standard, tuto problematiku v současné době řeší dvě právě probíhající randomizované studie
(EORTC, GOG). Bilaterální inguinofemorální lymfadenektomie je indikována u všech centrálních lézí, nádorů větších než 2 cm a invaze >5 mm.
U pozitivních inguinálních uzlin je vysoké riziko postiženi v kontralaterální inguině a v pánevních uzlinách. Pánevní lymfadenektomii standardně neprovádíme, nahrazuje se radioterapií na oblast inguinálních a pánevních uzlin (randomizovaná GOG studie potvrdila lepší přežití v rameni s radioterapií).
U pokročilých obtížně operabilních či inoperabilních stadií (T3,4, fixované inguinální uzliny) indikujeme předoperační radioterapii / chemoradioterapii s cílem dosáhnout operability nebo zmenšení rozsahu operačního výkonu. Pánevní exenterace je výkonem extrémně zatěžujícím a spojeným s poměrně vysokou mortalitou. Je vyhrazena proto pro pacientky v dobrém celkovém stavu bez známek vzdálené diseminace, a většinou až po selhání předešlé léčby.

Radioterapie:
Použití megavoltážních fotonových a elektronových svazků a využití moderních ozařovacích a plánovacích technik umožňuje dosažení dobré dávkové distribuce v cílovém objemu. Tím může být docíleno dobré lokální kontroly onemocnění při akceptovatelné toxicitě léčby. Radioterapie se tak stává důležitou terapeutickou modalitou jako léčba předoperační, pooperační, v kombinaci s chemoterapií nebo samostatně, jako léčba kurativní i paliativní.

Cílový objem zahrnuje vulvu, inguiny a dolní pánevní uzliny.
Poloha pacientky je supinačni, na zádech s dolními končetinami v poloze „frogleg".
Horní hranice pole je asi 2 cm nad dolním okrajem sakroiliakálního skloubení tak aby pokrývala zevní a vnitřní ilické uzliny, dolní hranice asi 2-3 cm pod vulvou, tak aby zahrnovala celou vulvu a povrchové dolní inguindlni uzliny. Laterální hranice je spina iliaca anterior superior. Pokud jsou postiženy i pánevní uzliny posouvá se horní hranice pole k rozhraní obratlových těl L3/4 tak aby byly zahrnuty společné ilické uzliny.
Existuje velká interindividuální variabilita v uložení inguinálních uzlin, proto je zcela nezbytné 3D plánování s použitím CT scanů. Stejně tak se zdá nezbytné použití bolusů k dosaženi adekvátní povrchové dávky v oblasti inguin i vulvy.

Nejčastěji používanou technikou pro ozáření vulvy i lymfatické oblasti jsou dvě protilehlá pole. K dosažení optimální dávkové distribuce se využívá nestejně velkých, různě váhově zatížených polí a kombinace fotonových a elektronových polí. Pro ozáření samostatného vulvárního nebo inguinálního pole můžeme použít přímé elektronové nebo fotonové pole. Tolerance kůže a sliznic v ozařované oblasti limituje velikost jednotlivé dávky na 1,6-1,8 Gy.

Předoperační radioterapie - u lokálně pokročilých nádorů T3,4 a u fixovaných či ulcerovaných uzlin. Následuje chirurgické odstranění reziduálního tumoru a lymfadenektomie. U méně pokročilých nádorů, které jsou lokalizovány v blízkosti uretry, klitorisu či anu je možné aplikovat předoperačně radioterapii s cílem zmenšení rozsahu nutného chirurgického výkonu a tím zachování funkčnosti. Dávka u předoperační radioterapie je 45-55 Gy.

Konkomitantni chemoradioterapie - mezi nejčastěji používané preparáty patří cisplatina, 5FU, mitomycin C. Kombinací CHT a RT je dosaženo lepších léčebných odpovědí, standardní režim neexistuje.
V GOG studii byla předoperačně aplikována konkomitantní CHTRT u pacientek s T3,4 NO-2 stadiem onemocnění. Léčba byla rozdělena do dvou cyklů s pauzou 1,5-2,5 týdne. Den 1-4 byl podán fluorouracil v dávce 1000 mg/m2/den a den 1 cisplatina 50 mg/m2 . Celková dávka radioterapie byla 47,6 Gy. Operace následovala za 4-8 týdnů. Po 50 měsících sledování bylo 54,9% pacientek bez známek onemocnění. Pokud není dosaženo operability, je možné v léčbě pokračovat do kurativních dávek. Dávka RT 65 Gy.
Další tři studie fáze II prokázaly dobré výsledky konkomitantní chemoradioterapie v režimech s 5-FU. Kompletní odpovědi bylo dosaženo u 53-89% původně inoperabilních pacientek.

Adjuvantní radioterapie -
na oblast vulvy: v případě pozitivních nebo úzkých (<8 mm) okrajů lymfangioinvaze
invaze >5 mm
tumor > 4 cm

na oblast lymfatických uzlin inguinofemorálních a pánevních, většinou i vulvy:
více než 1 uzlina pozitivní
extrakapsulární šíření
reziduální postižení lymfatických uzlin

Dávky 45-50 Gy pro subklinické postižení, u mikroskopického rezidua do 60-65 Gy, při makroskopickém reziduu 65-70 Gy.

Několik studií (Henderson, Petereit, Leiserowitz) prokázalo, že elektivní ozáření inguinálních uzlin u T1,2 nádorů, bez jejich klinického postižení má srovnatelné výsledky s inguinofemorální lymfadenektomií. Je možné indikovat u žen, které nejsou vhodné k lymfadenektomii.

Intersticiální brachyradioterapie může být použita samostatně u T1 nádorů nebo jako boost na reziduální tumor po zevní radioterapii u pokročilejších tumorů. Lokální kontrola je při správném provedení vysoká, metoda je však spojena s vysokým výskytem radionekróz měkkých tkání.

Chemoterapie:
Samostatná předoperační chemoterapie není doporučena, stejně jako sekvenční podání chemoterapie a radioterapie. Konkomitantně s radioterapií lze podat v neoadjuvanci i v adjuvanci, standardní režim není stanoven. Zvyšuje však toxicitu léčby, což je nutné vzít v úvahu při její indikaci.

Prognostické faktory:
Nejdůležitějším prognostickým faktorem je přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách. Jejich přítomnost redukuje vyhlídky na dlouhodobé přežití až o 50%. Velikost nádoru, tloušt'ka nádoru, hloubka invaze, angio- či lymfangioinvaze a stupeň diferenciace úzce korelují s postižením lymfatických uzlin. Dalším důležitým prognostickým faktorem, především pro vznik lokální recidivy, je stav okrajů excize. Jako dostatečné se považují okraje větší než 8 mm (podle některých autorů 5-10 mm). Indikaci k reexcizi nebo adjuvantní radioterapii jsou okraje menší než 5 mm.
Přežití podle stadií: I. stádium - 90%, II. stádium - 60-80%, III. stádium - 30-70%, IV. stádium - 0-25%.

Dispenzarizace:
Provádí onkogynekolog, vyšetření zahrnuje vedle komplexního gynekologického vyšetření i vulvoskopii. Kontroly se provádí v prvním roce po dvou měsících, ve druhém roce po třech měsících, ve třetím až pátém roce po šesti měsících a dále po roce.
Hlavní význam má včasné odhalení lokální recidivy. Až 50% lokálních recidiv v oblasti vulvy je kurabilních kombinací chirurgie a radioterapie. Naopak pokud dojde k relapsu v uzlinové oblasti je šance na vyléčení téměř nulová.

Karcinom vaginy

Incidence, histologické typy:
Primární zhoubné nádory pochvy tvoří asi 1-2% všech gynekologických malignit. Nádory, které zasahují do zevní branky děložního čípku jsou hodnoceny jako nádory čípku děložního, nádory, které přecházejí na vulvu se řadí mezi nádory vulvy. Maximum výskytu zhoubných nádorů pochvy je v 6. decéniu, může se však vyskytnout v kterékoliv věkové skupině. Častěji než primární nádory nacházíme v pochvě sekundární metastatické postižení u karcinomu čípku děložního, karcinomu těla děložního, ovária, či vulvy, u karcinomu prsu, Grawitzova tumoru ledviny aj.
Nejčastějším histologickým typem mezi primárními nádory je spinocelulární karcinom - tvoří asi 85-90%, nejčastěji se vyskytuje v horní třetině na zadní stěně poševní, dále zde můžeme najít maligní melanom - asi 3-5% - výskyt je častější v dolní třetině. Adenokarcinom pochvy ve formě clear-cell adenokarcinomu se vyskytuje častěji u žen s prenatální expozicí dietylstilbestrolu (DES), objevuje se nejčastěji u žen kolem 20 let. U dětí můžeme nalézt embryonální rhabdomyosarkom. Je to vzácný tumor s neznámou etiologií, maximum výskytu je okolo 2 let. V pochvě se může také vzácně vyskytnout lymfom nebo další typy sarkomů.

Etiologie, patologeneze:
Mezi rizikové faktory vzniku karcinomu pochvy patří chronické dráždění vaginální stěny, dále předchozí prekanceróza a předchozí ozáření malé pánve zejména pro karcinom čípku děložního. Prekancerózou je vaginální intraepiteliální neoplazie (VaIN), je spojena s HPV infekcí a často se vyskytuje u žen, které měly nebo mají cervikální intraepiteliální neoplazii (CIN). Léčba VaIN je důležitá v prevenci vzniku invazivniho karcinomu pochvy.

Stanovení diagnózy, staging:
Diagnóza musí být histologicky ověřena pomocí biopsie či široké excize z poševní stěny.
K určení stagingu je nejlépe provést vyšetření v celkové anestézii, kdy můžeme odebrat i více vzorků z okrajů k určení rozsahu invazivní léze. Pokud byla diagnóza stanovena na základě pozitivní vaginální cytologie, je nutné doplnit kyretáž děložního hrdla. Důležité je komplexní gynekologické vyšetření včetně kolposkopie. Při ověřeni invazivního karcinomu doplňujeme cystoskopii, rektoskopii, rtg plic, vylučovací urografii, CT či MR pánve k určení velikosti a šíření nádoru, postižení okolních orgánů, lymfatických uzlin či přítomnosti vzdálených metastáz.

TNM klasifikace:
FIGO
Tis 0 carcinoma in situ
T1 I nádor je omezen na pochvu
T2 II šíření na paravaginální tkáně, větší než 2 cm
T3 III nádor dosahuje až ke stěně pánevní
T4 IVa nádor postihuje sliznici močového měchýře nebo rekta, a/nebo se šíří mimo malou pánev

N1 postiženy regionální lymfatické uzliny (stádium IVB dle FIGO, III dle AJCC)
M 1 vzdálené metastázy

Regionálními lymfatickými uzlinami jsou pro horní dvě třetiny pochvy pánevní uzliny, pro dolní třetinu pochvy uzliny tříselné.

Terapie:
Chirurgická léčba může být indikována u lokalizovaných intraepiteliálních lézí, u mladších žen s cílem zachování ovariálních funkcí, u verukózního typu karcinomu či u karcinomů vzniklých po předchozím ozáření malé pánve. U superficiálních lézí do 0,5 cm tloušt'ky bez lymfangioinvaze můžeme provést širokou excizi či prostou kolpektomii. U ostatních stádií I a hraníčních II s lokalizací v horní a střední třetině je adekvátním výkonem radikální
kolpektomie s disekcí parakolpiálních tkání a radikální h sterektomie s pánevní event. i inguinální lymfadenektomií. U nádorů lokalizovaných jen v horní třetině je možné provést i parciální kolpektomii. Tyto typy operací jsou však vzhledem k těsnému vztahu vaginy a okolních struktur (močového měchýře, uretry a rekta) zatíženy poměrně vysokou pooperační morbiditou.
Léčba VaIN spočivá v elektrokoagulaci, laser vaporizaci, aplikaci 5-FU lokálně. Pokud tyto metody selžou nebo nelze vyloučit invazi je metodou volby chirurgická resekce - od lokální excize, přes parciální po totální kolpektomii.

Radioterapie:
Je metodou volby pro všechna stádia.
VaIN - 50-60 Gy na sliznici celé vaginy, 70-80 Gy na postiženou sliznici.
Stádium 1 _ u nádorů do tloušt'ky 0,5 cm samostatná intrakavitární brachyterapie s použitím vaginálního válce. Doporučená je dávka ekvivalentní 60-70 Gy LDR na celou vaginu (dávka na sliznici) + dalších 20-30 Gy na tumor. U tlustších tumorů je nutná kombinace s intersticiální jednorovinnou punkturou. U agresivnějších špatně diferencovaných tumorů nebo lokalizovaných v dolní třetině je vhodné i elektivní ozáření pánevních, event. inguinálních uzlin zevní radioterapií dávkou 45-50 Gy.
Stádium II-IVa -- kombinovaná radioterapie - zevní RT na celou pánev 40 Gy + 15-20 Gy s centrálním vykrytím + brachyterapie intrakavitární a intersticiální do celkové dávky 75-80 Gy na tumor, 60-65 Gy na parametria.
Při zevní radioterapii musíme ozářit svodné lymfatické uzliny pánve - uzliny obturatorní, vnitřní, zevní a společné ilické, při lokalizaci v dolní a střední třetině i inguinální uzliny. Nejčastěji používáme techniku dvou protilehlých polí, event. BOX techniku.

Chemoterapie
Samostatná chemoterapie se nepoužívá. Bylo publikováno několik prací s použitím konkomitantní chemoradioterapie u několika pacientek s dobrým efektem. Možné je zkusit režim s mitomycinem C a 5-FU nebo cisplatinou a 5-FU.

Prognostické faktory:
Nejdůležitějším prognostickým faktorem je staging, který odráží hloubku invaze tumoru.
Horší prognózu má adenokarcinom a tumor lokalizovaný ve střední a dolní třetině. Věk, rozsah postižené sliznice a histopatologický grading nejsou signifikatní pro určení prognózy. Přežití podle jednotlivých stadií se dost liší dle jednotlivých autorů, jsou k dispozici jen malé soubory pacientek. Pro stádium I se udává 60-90%, stádium II 40-75%,III 30-40%, IV 0
25%.