Komplexní onkochirurgický přístup pro zvýšení resekability metastáz kolorektálního karcinomu.

   Úvod

   Chirurgická léčba jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (CLM) je zlatým standardem nabízející nemocným kvalitní dlouhodobé přežívání. Podle vlastních zkušeností a literárních údajů dosahuje pětileté přežívání u radikálně operovaných nemocných (R0 resekce) 35-60 %. Nicméně stále velké procento (až 80 %) nemocných s diagnostikovanými CLMs je primárně neoperabilní vzhledem k rozsahu a lokalizaci metastáz v játrech a v organismu. Některým primárně chirurgicky neřešitelným nemocným, jejichž životní expektace je velmi krátká, dokážeme účinnými postupy, které vedou ke konečné radikální chirurgické léčbě významnou měrou prodloužit kvalitní život.

  Kazuistika

  75-letý nemocný J. K. byl odeslán z jiného pracoviště v červnu 2010 na naši kliniku ke zhodnocení nálezu na játrech, kdy při dispenzární kontrole na ultrasonografii (USG) zjištěno ložisko v pravém laloku jater. Nemocný byl po resekci příčného tračníku z května 2008 s následnou onkologickou léčbou. Nemocný byl v celkově dobrém stavu, léčený kardiak s ICHS se syndromem stabilní anginy pectoris II stupně CCS s lehkou mitrální insuficiencí, hypertonik. V anamnéze byl údaj o cévní mozkové příhodě t.č. již bez neurologické symptomatologie, USG nález na vnitřních karotidách byl v mezích normy. Na provedené spirální komputerové tomografii (HRCT) břicha v pravém laloku bylo objemné ložisko o průměru 8 cm. Objem celých jater byl 1777 ml, objem levého laloku byl menší 30 % celkového objemu jater (Somatom Definition, Siemens, Germany). Vzhledem k hraničnímu zbytkovému objemu jaterního parenchymu (FRLV – future remnant liver volume) jsme se na společném onkochirurgickém konsiliu rozhodli pro etapový výkon, který spočíval v embolizaci pravé větve portální žíly (PVE), následné leukaferéze, aplikaci hematopoetických kmenových buněk (HSC) a pravostranné hepatektomii.

   Nemocný byl detailně seznámen s celým diagnosticko-léčebným postupem, souhlasil a podepsal informovaný souhlas. PVE jsme provedli transparietální cestou pomocí směsi Histoacryl (BBraun, Germany) : Lipiodol (Cedex, France) v poměru 1:10. Zdrojem HSC byly periferní kmenové krvetvorné buňky (PBSC) odebrané metodou aferézy z periferní krve. Nemocný byl před odběrem stimulován růstovým faktorem granulopoezy (G-CSF, Neupogen, Amgen Europe B.V., Breda, Holandsko) v dávce 10 μg/kg/den aplikovaným podkožně v jedné denní dávce po dobu 4 dnů. Od čtvrtého dne po aplikaci Neupogenu byly monitorovány v periferní krvi cirkulující kmenové buňky (detekované průtokovou cytometrií jako CD34+ buňky).

   Pátý den po aplikaci Neupogenu byla provedena cestou dialyzačního katétru zavedeného do vena femoralis jedna velkoobjemová leukafereza na kontinuálním separátoru krevních elementů Cobe Spectra (CaridianBCT, Lakewood, CO, USA), program pro odběr mononukleárních leukocytů (MNC program, software verze 6.1). Zpracovány byly cca 3 objemy krve nemocného, jako antikoagulant byl použit roztok na bázi citrátu a kyseliny citronové (ACD-A, Baxter, Deerfield, IL, USA) v poměru 1:12 – 1:14 k plné krvi. V rámci prevence citrátové toxicity bylo suplementováno kalcium do návratné linky (frakcionovaně, celková dávka 10 – 20 ml CaCl2). Získaný produkt byl laboratorně analyzován a byly stanoveny základní parametry kvality: objem, koncentrace a absolutní obsah leukocytů a CD34+ buněk, obsah erytrocytů, trombocytů, viabilita CD34+ buněk, sterilita, obsah CD133+ buněk. Odběr vzorku ke stanovení všech testů byl proveden v rámci uzavřeného systému. U všech pacientů bylo zároveň před mobilizací HSC provedeno vyšetření k vyloučení krví přenosných onemocnění (HIV, HBV, HCV, syfilis). S produktem nebylo dále manipulováno a byl uložen do druhého dne při teplotě 2 – 8 °C za kontinuální monitorace skladovacích podmínek. Následující den jsme v celkové anestesii provedli na operačním sále aplikaci 114 ml produktu s objemem 52,3 x106 CD 133+ a 66.3 x106 CD 34+ HSC do levé neembolizované větve portální žíly cestou ileokolické žíly.

   Růst kontralaterálního jaterního laloku jsme u obou skupin sledovali pomocí HRCT volumometrie jater v týdenních intervalech po PVE či aplikaci HSC. Za 14 dní po PVE a aplikaci HSC došlo k nárůstu FRLV na 45 % celkového objemu jater a přistoupili jsme k operaci jater. V pravém laloku jater byla prokázána objemná metastáza o průměru 8 cm zaujímající pravou jaterní žílu, levý lalok jater byl dostatečně zvětšen, peroperační USG neprokázala další ložiska v jaterním parenchymu. Provedli jsme pravostrannou hepatektomii. Histologicky se jednalo o metastázu dobře diferencovaného adenokarcinomu kolorektálního původu. Pooperační průběh byl bez komplikací a nemocný byl propuštěn 10. pooperační den do domácí péče. Při kontrole za měsíc od operace byl nemocný v celkově dobrém stavu, HRCT jater nevykazovalo žádná metastatická ložiska, nádorové markery byly v normě. Nemocný byl dále sledován a léčen na spádovém onkologickém pracovišti. Při kontrole na naší klinice v březnu 2011 bylo vysloveno na HRCT podezření na solitární metastázu o průměru 1,3 cm v dolním plicním laloku vpravo, jaterní parenchym bez ložisek. Rozhodli jsme se pro metastasektomii plicního ložiska, kterou jsme provedli v dubnu 2011 z anterolaterální torakotomie s odstraněním spádových lymfatických uzlin.

   Histologické vyšetření verifikovalo metastázu adenokarcinomu kolorektálního původu bez postižení lymfatických uzlin. Nemocný byl propuštěn do domácího ošetřování 8. den po operaci v celkově dobrém stavu. V současné době je sledován na spádovém onkologickém pracovišti, zatím bez adjuvantní onkologické léčby. Poslední kontrola na naší klinice byla v červenci 2011, kdy byl nemocný zcela bez potížích ve velmi dobrém klinickém stavu, na HRCT jater, plic a mediastina bez známek recidivy základního onemocnění.

   Diskuze

  Ještě před několika lety byl nález objemné JMKRK s malým FRLV či rozsev nádoru s postižením jiných orgánů považován za neřešitelný z důvodů malé jaterní rezervy nebo generalizace základního onemocnění. Radikální onkochirurgický přístup změnil významnou měrou náhled na tyto nemocné a umožnil jim prodloužení kvalitního života. Česká republika je bohužel na prvních místech v incidenci kolorektálního karcinomu a můžeme očekávat za všeobecného předpokladu výskytu synchronních a metachronních JMKRK u 60-70 % těchto nemocných i významnou incidenci JMKRK v naší populaci. Bohužel stále jen 15-25 % nemocných je v době diagnózy JMKRK primárně operovatelných. Příčinami inoperability nemocných je na jedné straně objem JMKRK s nedostatečným FRLV a na straně druhé postižení ostatních systémů v organismu nemocného metastatickým procesem. Za nedostatečný FRLV je obecně považován objem zdravých jater menší než 30 % a u jater postižených chemoterapií, cirhózou apod. pak objem menší 40-60 % celkového objemu jater v závislosti na stupni jaterního postižení.

   U nemocných s nedostatečným FRLV je PVE indikována jako první krok před velkou resekcí jater. Obyčejně jaterní parenchym hypertrofuje po PVE v intervalu 2-8 týdnů o 20 – 46 % a 70 – 100 % nemocných mohou podstoupit resekci jater v intervalu 4-6 týdnů po PVE. Dlouhodobé výsledky jaterních resekcí po PVE jsou prakticky srovnatelné s primárními operacemi. Pokud jde o bezpříznakové přežívání, pak obecně platí horší výsledky jaterních resekcí po PVE v porovnání s primárními resekcemi bez PVE.

   U některých nemocných však nedojde k požadovanému nárůstu jaterního parenchymu, nebo v horším případě dojde k proliferaci růstu metastatického procesu v játrech nebo organismu. Proto léčebným cílem je dosažení co možná nejrychlejšího nárůs- tu FRLV v krátkém časovém intervalu po PVE a zabránit tak růstu nádoru v játrech nebo organismu. K tomu do jistě míry mohou sloužit podpůrné mechanismy stimulující proliferaci jaterní tkáně ať již přímým buněčným dělením nebo pomocí parakrinních účinků na jaterní parenchym.

   Kmenové buňky jsou u dospělé populace zastoupené ve všech tkáních, pro klinickou potřebu jsou krev, tuková tkáň a kostní dřeň vzhledem ke snadné dostupnosti jejich hlavními zdroji. Cirkulující HSC, jejichž zdrojem je kostní dřeň, jsou charakterizované povrchovými markery CD 34+ a CD 133+, glykoproteiny důležité pro vzájemnou adhezi buněk (cell-cell adhesion interaction). Je známo, že tyto buňky jsou ve větší míře vyplavovány do periferní krve po větších jaterních resekcích. Z dosavadních zkušeností v oblasti regenerace jaterního parenchymu je známo, že autologní HSC CD 34+ a CD133+ jsou schopné diferenciace v hepatocyty, Kupfferovy buňky, cholangiocyty a endoteliální buňky. Úloha HSC v regeneraci jaterního parenchymu byla prokázána v experimentální studii na zvířecím modelu akutního jaterního selhání. Nicméně klinických studií zabývajících se aplikací kmenových buněk v kombinaci s PVE v souvislosti s regenerací jater je doposud velmi málo a jedná se spíše o ojedinělé studie. Závažným problémem aplikace HSC může být stimulace nádorových ložisek nejen v játrech, ale i event. mikrometastáz v organismu. Nádorová tkáň obsahuje velké množství stimulujících látek (růstové faktory, matrix-metallopropteinázy, cytokiny), které mohou vést k migraci HSC do nádorové tkáně, kde mohou dále stimulovat růst a šíření nádoru. Mechanismus vlastní interakce HSC s nádorovými buňkami není dosud přesně znám. Pravděpodobně dochází ke stimulaci neoangiogeneze s imunosupresí a inhibici apoptózy. Pravděpodobným mechanismem, který podporuje růst metastázy v játrech, je diferenciace mezenchymálních buněk v místě nádoru v tzv. carcinoma associated fibroblast (CAF)-like cells a tyto buňky pak podporují růst nádoru. Růst nádoru může být podporován i regeneračními mechanismy vlastní jaterní tkáně po PVE, kdy se v játrech tvoří celá škála růstových faktorů, matrixmetalloproteináz, cytokinů, které mohou zároveň stimulovat a umožňovat proliferaci nádorové tkáně.

   Závěr

   U našeho nemocného došlo zhruba za 8 měsíců po PVE s aplikací HSC a následné radikální operaci k rozvoji metastatického ložiska v plicním parenchymu. Je samozřejmě otázkou, zda tento vývoj byl běžným procesem kancerogeneze jak jej obecně známe u řady nemocných léčených pro CLM, nebo zda k vývoji plicní metastázy došlo stimulačními mechanismy regenerace/ onkogeneze po PVE s aplikací HSC. V současné době naše studie dále pokračuje a měla by přinést v brzké budoucnosti validní výsledky.

   Jednoznačným faktem však zůstává, že námi prezentovaný nemocný by bez komplexního onkochirurgického přístupu neměl šanci na přežití a proto jistě stojí za to využít všech dostupných onkochirurgických prostředků k prodloužení kvalitního života nemocných s CLM.

Literatura:

1. Esch JS II, Knoefel WT, Klein M, Ghodsizad A, Fuerst G, Poll LW, Piechaczek Ch, Burchardt ER, Feifel N, Stoldt V, Stockschlader M, Stoecklein N, Tustas RY, Eisenberger CF, Peiper M, Haussinger D, Hosch SB. Portal application of autologous CD 133+ bone marrow cells to the liver: A novel concept to support hepatic regeneration. Stem Cells 2005; 23: 463-470.
2. Kisseleva T, Gigante E, Brenner D. Recent advances in liver stem cell therapy. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 395-402.
3. Carpizo RD, D´Angelica M. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic disease. Ann Surg Oncol, 2009; 16: 2411-2421.
4. Třeška V, Skalický T, Sutnar A, Liška V. Surgical treatment of colorectal liver metastases. Rozhl Chir, 2009; 88: 69-75.
5. Yokoyama Y, Nagino M, Nimura Y. Mechanisms of hepatic regeneration following portal vein embolization and partial hepatectomy: A review. World J Surg. 2007; 31: 367-374.
6. Liu H, Shaihong Z. Present status and future perspectives of preoperative portal vein embolization. AJS, 2009;197: 686-690.
7. Hayashi S, Baba Y, Ueno K. Acceleration of primary liver tumor growth rate in embolized hepatic lobe after portal vein embolization. Acta Radiol, 2007; 48: 721-727.
8. Belghiti J, Benhaim L. Portal vein occlusion prior to extensit resection in colorectal liver metastasis: A necessity rather than an option. Ann Surg Oncol., 2009; 16: 1098-1099.

Práce vznikla s podporou grantů IGA MZ NS 9727 a IGA MZ NS 10240.