Komplexní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu.

Kolorektální karcinom je nejčastějším nádorem trávícího traktu a celosvětově patří stále mezi nejčastější nádory vůbec. Ročně v České Republice onemocní téměř 8000 osob a asi 4200 na toto onemocnění zemře. Přestože došlo k zavedení populačního screeningu již v roce 2000, přetrvává stále vysoké procento onemocnění diagnostikovaného v pokročilém stadiu onemocnění (stadium III a IV.) - v roce 2007 až 51%.

Odhadovaná prognosa přežití 5 let je uváděna pro stadium III. 83-45%, pro stadium IV. pod 10%. Naopak výsledky přežití 5 let časných stadií onemocnění jsou zásadně optimističtější (95-75%). Z těchto dat vyplývá, že v rámci komplexního přístupu léčby musíme začít již v oblasti sekundární prevence, tj. screeningu (depistáže) choroby u bezpříznakových jedinců a dispenzarizace (dlouhodobé sledování) vysocerizikových skupin. Léčba časných stadií onemocnění má tedy zásadně lepší léčebné výsledky, které jsou provázené zásadně menšími ekonomickými náklady na farmakoterapii.

Chirurgická léčba je základní léčebnou modalitou vedoucí k vyléčení kolorektálního karcinomu i v případě pokročilého onemocnění.

K chirurgické léčbě jsou indikováni všichni nemocní, u nichž lze podle předoperačních nálezů očekávat:

• radikální (kurativní) výkon odstraňující veškerou nádorovou tkáň (R0 resekce)
• 
  
• výkon paliativní, jehož cílem je příprava k další operační či multimodální léčbě, udržení střevní průchodnosti, ošetření jiného akutního stavu či zlepšení kvality života nebo k prodloužení života

V případě metastazujícího kolorektálního karcinomu lze použít další invazivní metody.

• U pacientů s metastázami kolorektálního karcinomu je na prvém místě radiofrekvenční termoablace (RFA).
• 
  
• RFA je založena na využití vysokofrekvenčního střídavého proudu přenášeného do tkáně pomocí elektrody či více elektrod - ablační jehly. K likvidaci tumoru dochází teplem, které vzniká při pohybu elektricky nabitých částic uvnitř tkáně. Již teplota 50°C působí na buňky cytotoxicky. Pro dostatečné zničení tkáně tato teplota musí působit 4-7 minut. Výsledkem je koagulační nekróza. Výhodou metody je velmi dobrá kontrola průběhu tepelného ničení nádorové tkáně. Terapii můžeme opakovat, morbidita a mortalita je minimální. U nemocných s metastázami kolorektálního karcinomu je dlouhodobé přežívání v některých studiích srovnatelné s chirurgickou resekcí. Metodu lze použít i jako paliativní při tišení bolesti (metastáz do skeletu, tumory v pánvi). Snížíme tlak nádorové tkáně na okolní anatomické struktury a na nervové zakončení a můžeme také samotné nervové zakončení spálit.
• 
  
• Hlavní indikací jsou hypervaskularizované metastázy, tedy metastázy, které se v arteriální fázi CT, UZ či MR vyšetření sytí.
• 
  
• Další indikací jsou velké metastázy, kde lze nemocným nabídnout kombinovanou léčbu - TACE + RFA. Pokud provádíme chemoembolizaci, je u těchto nemocných spíše než Lipiodol indikované podání DC Beads, pokud je na částice možné navázat vhodné cytostatikum. Výkon pak můžeme provádět i neselektivně do pravé či levé větve jaterní tepny.
• 
  
• U nemocných s mnohočetnými, optimálně drobnými metastázami do jater, můžeme nabídnout regionální chemoterapii. Princip regionální chemoterapie je podání velkého množství cytostatika do jater přímo jaterní tepnou. Snažíme se tak dosáhnout v játrech co nejvyšší možnou koncentraci léku. Typ a množství cytostatika volíme podle různých protokolů. Regionální chemoterapie je tedy velmi podobná principům systémové chemoterapie s tím, rozdílem, že v cílovém orgánu dosáhneme podstatně vyšší koncentraci cytostatika než při systémovém podání. Léky můžeme podávat do jaterní tepny angiografickou cévkou či port-katétrem.
• 
  
• RFA a regionální chemoterapie jsou dnes u nemocných s metastázami do jater standardní metody léčby. Pozice TACE je stále nejasná a stejně jako kombinace těchto postupů by měla být prováděná zatím pouze v rámci studií a nejedná se zatím o standardní léčbu.
• 
  
• Z dalších intervenčních výkonů je zavedení kolického či rektálního stentu u subtotálních okluzí u pacientů s mnohočetnými metastázami.

Farmakoterapie kolorektálního karcinomu je vyhrazena pro pokročilejší stadia onemocnění. Indikována je jednak:

1. V neoadjuvantní indikaci s cílem zmenšení nádoru a usnadnění tak jeho resekci.
   
2. V adjuvantní indikaci po kurativní chirurgické léčbě v případě kolorektálního karcinomu pokročilého onemocnění - klinické stadium II. s rizikovými faktory a klinické stadium III. či po radikální resekci primárního nádoru a metastázy.
   
3. Další indikací je léčba paliativní, pro inoperabilní klinické stadium IV, která až donedávna měla za cíl pouze prodloužené přežití pacientů s inoperabilním onemocněním. V posledních 5 letech, kdy jsou do rutinní praxe zavedeny cytostatika nové generace (irinotekan, oxaliplatina), rozšířily se možnosti chirurgie a intervenční radiologie, jsou cíle paliativní chemoterapie v řadě případů podobné jako cíle neoadjuvantní chemoterapie, tj. navození sekundární operability primárně inoperabilního či hraničně operabilního onemocnění. Dlouhodobé výsledky primárně i sekundárně resekabilního onemocnění jsou srovnatelné, 5 leté přežívání bez známek recidivy onemocnění je 35% v případě mimojaterního postižení, zatímco výsledky pouze jaterního metatetického onemocnění jsou až 55%.

Možnosti rozhodování o způsobu léčby se odvíjejí na základě klinických prognostických faktorů, jako je stadium onemocnění, komorbidita, performance status, předpokládaná tolerance nežádoucích účinků, a preference nemocného. Před zahájením chemoterapie je nutné zajištění pasáže zažívacím traktem, pakliže je hrozba nádorové obstrukce. Současně je nutné zhodnotit celkový stav pacienta a rozhodnout o typu další léčby. Pacienti ve špatném celkovém stavu (PS nad 2) mohou být kandidáty pouze symptomatické terapie, zatímco pacienti v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) agresivní chemoterapie na bázi oxaliplatiny či irinotekanu eventuálně i v kombinaci s biologickou léčbou. Tato agresivnější léčba je provázená větším výskytem nežádoucích účinků a riziko časného úmrtí, tj. do 60 dní od zahájení léčby výrazně narůstá s horším celkovým stavem pacienta v době zahájení léčby.

Správné načasování a individuální přístup při stanovení léčebného postupu je možné pouze za velmi úzké mezioborové spolupráce - multidisciplinární indikační komise.

Literatura

1. Alberti, C., Tilli, M., Benea, G., Fiorentini, G.: Trans-arterial Chemoembolization (TACE) of Liver Metastases from Colorectal Cancer Using Irinotecan-Eluting Beads: Preliminary Results. Anticancer Research 26, 2006, č. 5, s. 3793-3796.
   
2. Arai, Y., Endo, T., Sone, Y., Tohyama, N., Inaba, Y., Kohno, S., Ariyoshi, Y., Kido, C.: Management of patients with unresectable liver metastases from colorectal and gastric cancer employing and implantable port system. Cancer Chemother Phar-macol 31, 1992, č. 1, s. 99-102.
   
3. Dušek L., Mužík J., Kubásek M., et al: Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online], Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02], dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2010], ISSN 1802 - 8861.
   
4. Folprecht G, Lutz MP, Seufferlein T, et al: Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006, 17, 450-456.
   
5. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007, 25, 4779¬4786.
   
6. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008, 26, 689-690.
   
7. Hecht JR, Chidiac T, Mitchell E, et al. An interim analysis of efficacy and safety from a randomized controlled trial of panitumumab with chemotherapy plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2007; 18, vii21, abstract 0-0033.
   
8. Hochster HS, Welles L, et al. Safety and efficacy of bevacizumab when added to oxaliplatin/fluoroupyrimidine regimens as first line treatment of metastatci colorectal cancer: TREE 1&2. J Clin Oncol 2005, 23 (suppl 16S), 249.
   
9. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Novotny W,et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-2342.
   
10. Charsangajev, C., Kirk, I. R., Dubrow, R. A., Chuang, V. P., Curley, S. A., Roh, M. S., Varma, D. K.G., Patt, Y. Z.: Arterial complications from long-term hepatic artery chemoinfusion catheters: evaluation with CT. Am J Roentgenol 260, 1993, č. 4, s. 859 - 864.
    
11. Lang, E. K., Brown, Ch. et al.: Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization. Radiology 189, 1993, č. 2, s. 417-422.
    
12. Rougier P, Raoul JL, Van Laethem JL, et al. Cetuximab +FOLFIRI as first line treatment for metastatic colorectal CA. J Clin Oncol 2004, 22 (suppl 14), abstract 3513.
    
13. Shimamura, T., Nakajima, Y., Une, Y. et al.: Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study. Surgery 121, 1997, č. 2, s. 135 - 141.
    
14. Sombrero AF, Fehrenbacher L, Rivera F, et al. Randomized phase III trial of cetuximab plus irinotecan versus irinotecan alone for metastatic colorectal cancer in 1298 patients who failed prior oxaliplatin based therapy. The EPIC trial. AACR 2007, abstract LB-2.
    
15. Sorensen, S. M., Mortensen, F.V., Nielsen, D. T.: Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases Long-Term Survival. Acta Radiol 48, 2007, č. 3, s. 253 - 258.
    
16. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R, et al. Towards a pan-European konsensus on the treatment of patiens with colorectal liver metastase. Eur J Cancer 2006; 42: 2212-2221.
    
17. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomised phase III study of irinotecan and FUFA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007; Suppl 18, Abstract 4000.
    
18. Van Cutsem E, Humblet Y, Gelderblom H, et al. Cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy data of a randomized study. GI Cancer Symposium 2007; Orlando, abstract 237.