Konference: 2008 XXXII. Brněnské onkologické dny a XXII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: VIII. Biologická léčba nádorů
Číslo abstraktu: 080
Autoři: Igor Puzanov; K. T. Flaherty; M. B. Atkins; D. F. McDermott; J. J. Wright; W. Vermeulen; K. Harlacker; A. Hsu; L. M. Rothenberg; Jeffrey A. Sosman
Úvod
Předmětem studie fáze I/II bylo zjistit, zda-li lze u metastazujícího karcinomu ledvin (mRCC) docílit při kombinaci sorafenibu (S) a bevacizumabu (B) inhibice signální dráhy pro vaskulární epiteliální růstový faktor (VEGF) a destičkový růstový faktor |3 (PDGFR) na úrovni ligandu a receptoru.
Metoda
Do studie byli zařazeni pacienti s měřitelným mRCC, dostatečným funkčním stavem orgánů a PS-01. V kohortách po 6 pacientech, sledovaných ve 3 centrech, byla zjišťována maximální tolerovaná dávka (MTD) a dávka limitující toxicitu (DLT) pro zmíněnou kombinaci. B byl aplikován intravenózně jednou za čtrnáct dní (Q2W) ve 28 denních cyklech společně s perorálně denně podávaným S. Na konci každého 2. cyklu byla hodnocena léčebná odpověď a toxicita. S byl podáván v počáteční dávce 200 mg 2x denně (BID) p.o. a B v dávce 5 mg/kg Q2W (stupeň I). Dávky pro následující kohorty byly upravovány na základě pozorovaných nežádoucích účinků. Vysoká dávka pyridoxinu byla později podána v některých pozdějších kohortách ve snaze potlačit nežádoucí účinky.
Výsledky
Demografiké údaje: Hodnocení první léčebné odpovědi bylo provedeno u všech zařazených pacientů studie fáze I (n = 48). Medián věku činil 61 let (rozpětí: 35 - 83 let), poměr muži/ženy byl 40:8 a PS 0/PS 1 = 32:16. U 41 pacientů histologicky potvrzen světlobuněčný, u 3 papilární, u 2 chromofóbní a u 2 sarkomatoidní mRCC. U 41 pacientů byla v minulosti provedena nefrektomie. U 6 pacientů byla předchozí terapie založená na IFN a u 9 byl v předchozí terapii podáván IL2.
Toxicita/DLT/MTD/doporučená dávka pro studii fáze II (RPTD): Nežádoucí účinky dávky limitující toxicitu (DLT) byly kožní reakce na dlaních a chodidlech (HFSR), anorexie, hypertenze a zhoršení výkonnostního stavu (PS), vše 3. stupně závažnosti. Mezi často pozorované nežádoucí účinky patřil úbytek na váze, stomatitida, gastroezofageální reflux, žaludeční vřed, proteinurie, vyrážka a únava. 12 pacientů dobře tolerovalo dávku stupně I (tj. B 3 mg/kg a S 200 mg QD) a IA (B 5 mg/kg a S 200 mg QD). Dávka stupně IA (tj. B 5 mg/kg, S 200 mg QD) byla u celé skupiny (n=6) dobře tolerována po mnoha cyklech podávání. Z tohoto důvody byla dávka doporučena jako MTD/RPTD. Přidání pyridoxinu nezabránilo toxickému účinku léčby.
Protinádorový účinek: Léčebnou odpověď bylo možné hodnotit u 46 z celkem 48 pacientů. Částečná léčebná odpověď (PR) dle kritérií RECIST byla zaznamenána u 21 z 46 (46%) pacientů, včetně obou pacientů se sarkomatoidním RCC. U dalších 23 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění (SD), u 1 byla zjištěna progrese onemocnění (PD) a 1 pacient zemřel v důsledku progrese před prvním hodnocením. U 41 z 46 (89%) pacientů došlo ke zmenšení velikosti nádoru v rozmezí 5 - 80% v porovnání s baseline (vstupní vyšetření).
Závěr
Při kombinaci B a S lze u pacientů s mRCC pozorovat výraznou protinádorovou aktivitu, navíc je režim při dávce B 5 mg/kg 1x za 2 týdny a S v dávce 200 mg BID bezpečný. Přidáním B k léčbě S se pravděpodobně zvyšuje výskyt známých nežádoucích účinků souvisejících s léčbou S, především HFSR, anorexie, hypertenze a únava. Novým poznatkem v oblasti nežádoucích účinků cílené biologické léčby byl pozdější výskyt refluxní choroby jícnu (GERD)/žaludečního vředu, ke kterému došlo u několika pacientů. Bez ohledu na tyto nežádoucí účinky byla MTD pacienty dobře tolerována, a to během opakovaných cyklů sledování bez nutnosti redukce dávky. Pouze u 4 z 48 sledovaných pacientů byla léčba v důsledku nežádoucích účinků ukončena. V současné době byla zahájena studie fáze II prověřující kombinaci B a S, součástí je i PK sledování S za účelem zjistit přímou souvislost se zvýšenou toxicitou S. Kombinace dvojího režimu podávání léků skupiny cílené biologické léčby u RCC bude dále prověřena v multiramenné studii fáze II (BeST studie) sponzorované organizací ECOG, do které bude režim B společně s S také zařazen.
Předmětem studie fáze I/II bylo zjistit, zda-li lze u metastazujícího karcinomu ledvin (mRCC) docílit při kombinaci sorafenibu (S) a bevacizumabu (B) inhibice signální dráhy pro vaskulární epiteliální růstový faktor (VEGF) a destičkový růstový faktor |3 (PDGFR) na úrovni ligandu a receptoru.
Metoda
Do studie byli zařazeni pacienti s měřitelným mRCC, dostatečným funkčním stavem orgánů a PS-01. V kohortách po 6 pacientech, sledovaných ve 3 centrech, byla zjišťována maximální tolerovaná dávka (MTD) a dávka limitující toxicitu (DLT) pro zmíněnou kombinaci. B byl aplikován intravenózně jednou za čtrnáct dní (Q2W) ve 28 denních cyklech společně s perorálně denně podávaným S. Na konci každého 2. cyklu byla hodnocena léčebná odpověď a toxicita. S byl podáván v počáteční dávce 200 mg 2x denně (BID) p.o. a B v dávce 5 mg/kg Q2W (stupeň I). Dávky pro následující kohorty byly upravovány na základě pozorovaných nežádoucích účinků. Vysoká dávka pyridoxinu byla později podána v některých pozdějších kohortách ve snaze potlačit nežádoucí účinky.
Výsledky
Demografiké údaje: Hodnocení první léčebné odpovědi bylo provedeno u všech zařazených pacientů studie fáze I (n = 48). Medián věku činil 61 let (rozpětí: 35 - 83 let), poměr muži/ženy byl 40:8 a PS 0/PS 1 = 32:16. U 41 pacientů histologicky potvrzen světlobuněčný, u 3 papilární, u 2 chromofóbní a u 2 sarkomatoidní mRCC. U 41 pacientů byla v minulosti provedena nefrektomie. U 6 pacientů byla předchozí terapie založená na IFN a u 9 byl v předchozí terapii podáván IL2.
Toxicita/DLT/MTD/doporučená dávka pro studii fáze II (RPTD): Nežádoucí účinky dávky limitující toxicitu (DLT) byly kožní reakce na dlaních a chodidlech (HFSR), anorexie, hypertenze a zhoršení výkonnostního stavu (PS), vše 3. stupně závažnosti. Mezi často pozorované nežádoucí účinky patřil úbytek na váze, stomatitida, gastroezofageální reflux, žaludeční vřed, proteinurie, vyrážka a únava. 12 pacientů dobře tolerovalo dávku stupně I (tj. B 3 mg/kg a S 200 mg QD) a IA (B 5 mg/kg a S 200 mg QD). Dávka stupně IA (tj. B 5 mg/kg, S 200 mg QD) byla u celé skupiny (n=6) dobře tolerována po mnoha cyklech podávání. Z tohoto důvody byla dávka doporučena jako MTD/RPTD. Přidání pyridoxinu nezabránilo toxickému účinku léčby.
Protinádorový účinek: Léčebnou odpověď bylo možné hodnotit u 46 z celkem 48 pacientů. Částečná léčebná odpověď (PR) dle kritérií RECIST byla zaznamenána u 21 z 46 (46%) pacientů, včetně obou pacientů se sarkomatoidním RCC. U dalších 23 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění (SD), u 1 byla zjištěna progrese onemocnění (PD) a 1 pacient zemřel v důsledku progrese před prvním hodnocením. U 41 z 46 (89%) pacientů došlo ke zmenšení velikosti nádoru v rozmezí 5 - 80% v porovnání s baseline (vstupní vyšetření).
Závěr
Při kombinaci B a S lze u pacientů s mRCC pozorovat výraznou protinádorovou aktivitu, navíc je režim při dávce B 5 mg/kg 1x za 2 týdny a S v dávce 200 mg BID bezpečný. Přidáním B k léčbě S se pravděpodobně zvyšuje výskyt známých nežádoucích účinků souvisejících s léčbou S, především HFSR, anorexie, hypertenze a únava. Novým poznatkem v oblasti nežádoucích účinků cílené biologické léčby byl pozdější výskyt refluxní choroby jícnu (GERD)/žaludečního vředu, ke kterému došlo u několika pacientů. Bez ohledu na tyto nežádoucí účinky byla MTD pacienty dobře tolerována, a to během opakovaných cyklů sledování bez nutnosti redukce dávky. Pouze u 4 z 48 sledovaných pacientů byla léčba v důsledku nežádoucích účinků ukončena. V současné době byla zahájena studie fáze II prověřující kombinaci B a S, součástí je i PK sledování S za účelem zjistit přímou souvislost se zvýšenou toxicitou S. Kombinace dvojího režimu podávání léků skupiny cílené biologické léčby u RCC bude dále prověřena v multiramenné studii fáze II (BeST studie) sponzorované organizací ECOG, do které bude režim B společně s S také zařazen.
Podporováno: U01 CA099177 a CTEPNCI.
Datum přednesení příspěvku: 17. 4. 2008
