KOMBINACE RADIOTERAPIE A SYSTÉMOVÉ LÉČBY GLIOMŮ

Neurochirurgický zákrok je základním léčebným přístupem u všech mozkových nádorů. Radikalita výkonu je rozhodujícím prognostickým faktorem zvl. u high-grade gliomů.

Pooperační kontrolní MR vyšetření mozku ihned po operaci (do 48-72 hod.) je důležité z důvodu rozlišení event. zbytku nádoru od pooperačního hematomu a edému. Metody pozitronové emisní tomo-grafie s 11-C-methioninem mohou, kromě jiných diagnostických možností, do jisté míry rozlišit recidivu nádoru CNS od časných (tzv. pseudoprogrese) i pozdních postradiačních nekrotických ložisek, v mozkové tkáni. (Pozn.: nejvíce užívané PET vyš. s 18F-fluoro-deoxy-glukózou není příliš přínosné v diagnostice změn v centrální nervové soustavě pro vysokou aktivitu zdravé mozkové tkáně na pozadí nádorového ložiska.) Vyšetření s F-18 fluorothymidinem může být indikováno pro odlišení recidivy a radionekrózy. V případě high-grade gliomů je přínosné vyšetření metylace promotoru reparačního enzymu MGMT – methylguanin DNA methyltransferázy z hlediska indikace a účinnosti adjuvantní a konkomitantní aplikace temozolomidu (metylace zvyšuje účinnost). Jedná se například o zvažování chemoterapie při léčbě anaplastických astrocytomů, nebo v případě léčby starších pacientů (˃70 let), kdy je v případě prokázané metylace MGMT možnou alternativou samotná chemoterapie.

Další cytogenetické a molekulárně genetické diagnostické metody pro identifikaci prognostických a prediktivních faktorů u nádorů mozku (delece 1p/19q, mutace IDH1, fúze BRAF) jsou shrnuty v doporučených postupech Neuro-onkologické sekce České onkologické společnosti ČLS JEP. Pokud je jejich vyšetření přínosné v diagnosticko-terapeutické rozvaze u konkrétního pacienta, je vhodné konzultovat další postup v rámci institucionální neuroonkologické komise.

Radioterapie má v léčbě nádorů centrální nervové soustavy již několik desetiletí nezastupitelnou roli. Zvláště v případě nemožnosti provedení bezpečné totální resekce významně zlepšuje léčebné výsledky u high-grade gliomů. Pokud je stav nemocného odpovídající, je současně s radioterapií aplikována chemoterapie. Zpravidla se aplikuje u high-grade gliomů dávka záření 60 Gy/5x2,0 Gy/týden, v délce šesti týdnů respektive 45-54 Gy u low-grade gliomů. Celkovou dávku záření je nutno upravit s ohledem na velikost ozařovaného objemu (plánovací cílový objem, PTV) a podle dávek v oblasti kritických orgánů. Kurativní radioterapii lze indikovat u inoperabilních nádorů, je však málo efektivní. Obvykle se aplikuje na oblast tumoru v dávce 60 Gy standardní frakcionací (5x2,0 Gy/týden), event. akcelerovaným schématem frakcionace (podle stavu pacienta; např. 5x 2,3-3,0 Gy/týden) s ekvivalentní radiobiologickou efektivitou k dávce 60 Gy standardní frakcionací. U pacientů v přiměřeném celkovém stavu (KI 70 % a výše) lze zvážit konkomitantní chemoradioterapii. Paliativní radioterapie je indikována u pacientů se závažnými interkurentními chorobami, v horším celkovém stavu, KI pod 60 % (přiměřená spolupráce pacienta na ozařovně je podmínkou). U těchto pacientů se provádí radioterapie na oblast lůžka tumoru, resp. vlastního nádoru v akcelerovaném režimu - dávka a frakcionace je volena individuálně (16-20x2,5 Gy, 15x2,7 Gy, 10-12x3,0 Gy, 10x3,4 Gy, 5x4,0 Gy, výjimečně1x6- 8 Gy). U malých nádorů nebo pooperačních reziduí (o průměru 1-5 cm), především dobře diferencovaných histologických typů, je vhodné konzultovat stereotaktický radioterapeutický zákrok (jednorázový radiochirurgický zákrok nebo frakcionovanou stereotaktickou radioterapii).

Chemoterapie (především standardně používaná aplikace temozolomidu) a nově v klinických studiích testována cílená léčba (antiangiogenní preparáty, např. bevacuzimab, cilengitid, vakcinace – např. dendritickými buňkami, léčba peptidovou vakcínou - Rindopepimut, cytomegalová terapie apod.) zlepšují léčebné výsledky především u highgrade gliomů. Cílená léčba však zatím nepatří mezi standardní postupy u nově diagnostikovaných gliomů.

Adjuvantní chemoterapie je doporučována u pacientů v dobrém klinickém stavu (KI 70 %, resp. 60 % dle aktualizovaných NCCN doporučení). Další místo má chemoterapie v paliativní léčbě rekurencí nebo progrese reziduálních nálezů. Aplikuje se zpravidla temozolomid nebo deriváty nitrosourey, které se více používají až ve druhé linii po aplikaci temozolomidu (karmustin, lomustin). Event. lze použít i metronomické paliativní p. o. podání nízkých dávek metotrexátu s cyklofosfamidem, respektive denní podávání nízkých dávek temozolomidu. Indikace chemoterapie u anaplastických a low-grade astrocytomů (především ve světle recentních výsledků RTOG 9802 studie s prokázaným prodloužením celkového přežití při adjuvantním podávání PCV u high-risk low-grade gliomů) je problematická a je vhodné ji vždy individuálně zvažovat v rámci neuro-onkologické komise. Zatím není u studie RTOG 9802 k dispozici definitivní analýza molekulárních markerů (predikce léčebné odpovědi). Také je diskutována otázka relativně vysoké toxicity režimu PCV a jeho možná záměna za méně toxický temozolomid.

Konkomitantní chemoradioterapie: U pacientů s diagnózou glioblastoma multiforme v přiměřeném klinickém stavu (KI 70 %, resp. 60 % dle aktualizovaných NCCN doporučení) je doporučena konkomitantní chemoradioterapie s následným adjuvantním podáním dalších sérií temozolomidu (6-9 sérií) po ukončení ozařování. Konkomitantní aplikace radioterapie a p. o. chemoterapie s temozolomidem (TMZ) významně zlepšuje léčebné výsledky u pacientů s high-grade gliomy, ale také až 4x zvyšuje riziko tzv. pseudoprogrese, jejíž výskyt je však asociován s lepší prognózou. Celkové přežití je v případě léčby Stuppovým režimem 27,2 % ve dvou letech, 16 % ve 3 letech, 12,1 % ve 4 a 9,8 % v 5 letech v porovnání s 10,9 %, 4,4 %, 3 % a 1,9 % v případě samotné radioterapie (HR 0,6). Dávka záření činí 60 Gy, kterou je nutné korigovat (snížit) v závislosti na velikosti ozařovaných objemů a dávce v kritických orgánech, 5x v týdnu jedenkrát denně (celkem 6 týdnů) je aplikována dávka 1,8-2,0 Gy; současně – konkomitantně je podáván temozolomid denně 75 mg/m2 (den 1. - 42.), pak adjuvantně půl roku 150 (až 200) mg/m2 den 1.-5., interval 28 dní.

Literatura:

1. Šlampa P. a kol. Radiační onkologie v praxi. Čtvrté aktualizované vydání. MOÚ, Brno, 2014
2. Šlampa P. a kol. Gliomy - současná diagnostika a léčba. Maxdorf, Praha, 2013

Podpořeno prostředky institucionální podpory výzkumné organizace MOÚ poskytnuté MZ ČR; MOÚ, 00209805