Kombinace léčebných modalit v terapii nádorů jícnu

Karcinom jícnu se vyskytuje v ČR ročně přibližně u 450 nových případů, a nepatří tedy mezi většinové diagnózy. S více než 90% mortalitou však představuje jednu z nejhůře léčebně zvládnutelných diagnóz, u mužů je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu je adenokarcinom jícnu přítomen zejména v distální třetině a velmi často se objevuje v terénu Barretova jícnu. Výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distálním jícnu se nápadně zvyšuje, adenokarcinom gastroesofageální junkce (GEJ) má nejrychleji narůstající incidenci ze všech nádorů v západním světě. V západní Evropě a USA přesahuje podíl adenokarcinomů v publikovaných souborech 50 %, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10 %. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomnosti refluxní choroby nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Většina pacientů přichází s lokálně pokročilým nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroesofageální junkce je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom ža­ludku a jícnu. Diskutuje se o etiologii tumoru GEJ, TNM stagingu, typu a rozsahu resekce, rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie ve srovnání s předoperační chemoradioterapií nebo pooperační chemoradioterapií, užití časného PET skenu k předpovědi účinnosti chemoterapie a o integraci cílené léčby. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Některé studie předoperační léčby prokazují prospěch, ale skutečný počet GEJ nádorů v těchto studiích je nejasný. Například studie MAGIC měla statis­tickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s GEJ tumory bylo 27 %. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí ve srovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé srovnání předoperační CHT oproti CHRT je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 20% GEJ. Molekulární a zobrazovací biomarkery budou hrát zásadní roli v budoucích studiích. Multimodální léčba (systé­mová terapie, radioterapie plus operace) bude pravděpodobně léčbou volby, s posunem chirurgie do pozdějšího pořadí, podobně jako např. u karcinomu rekta. Vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality v podobě vzdálených metastáz, je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu individuál­ního onemocnění, která umožní personalizaci terapie. Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2 pozitivních tumorů v neoadjuvantní podání.

Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta:

Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu, a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20 % pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto nebo právě proto i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým s přítomností chirurga, onkologa včetně radioterapeuta, diagnostika zobrazovacího i endoskopického a pa­tologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy - při těsné stenose jícnu je indikováno zavedení nasogastrické, resp. nasojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Efekt radioterapie na zmírnění dysfagie se může uplatnit v těch případech, kdy expandibilní stent není dosa­žitelný, nebo jej není možné zavést. V těch případech, kdy se nezdaří udržet průchodnost jícnu, je nezbytné zavést enterální výživu cestou perkutánní endoskopické eventuelně chirurgické gastrostomie. U pacientů, kteří budou léčeni s kurativním záměrem, multidisciplinární tým zvažuje některou z nabízených možností multimodální terapie, jak jsou popsány v dalším textu.

Operace:

Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20 %. Výsledky chirurgické léčby se v posledních letech poněkud zlepšily, ale to je ovlivněno zejména pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační péčí s poklesem po­operační úmrtnosti pod 5 %. Optimální léčebná strategie pro nemocné s resekabilním nálezem je stále kontro­verzní.

Adjuvantní chemoterapie:

Pooperační chemoterapie, nejčastěji užívaná forma adjuvantní systémové léčby u jiných nádorových loka­lizací, byla u karcinomu jícnu zkoumána ve 3 randomizovaných studiích. Ve všech studiích byla podávána chemoterapie v kombinaci s cisplatinou. V žádné jednotlivě ani v metaanalýze ze dvou z nich nebyl zjištěn významný rozdíl na riziko úmrtí ve 3 letech a adjuvantní CHT se v této indikaci nedoporučuje (1).

Předoperační chemoterapie:

U adenokarcinomů distálního jícnu a GEJ zlepšuje předoperační chemoterapie podle poslední metaanalýzy (2) přežití významně, i když na tomto výsledku má podíl zejména jedna velká randomizovaná studie (3), která indikovala předoperačně 2 cykly chemoterapie s cisplatinou a fluorouracilem. Je zajímavé, že obdobná léčba založená na 3 sériích stejné chemoterapie, prospěch neoadjuvantního podání neprokázala. Důvod je hledán především v tom, že delší doba předoperační léčby může u zhruba poloviny non-responderů zhoršit podmínky pro operaci a tím vést ke zkreslení výsledků v celém souboru. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze (4) rovněž svými výsledky podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně.

Perioperační chemoterapie:

Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC (5). V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žalud­ku (74 %) nebo kardie a distálního jícnu (26 %) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs 23 % po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokál­ních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci, jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, kapecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině a kapecitabinu.

Chemoterapie pro pokročilé onemocnění:

Chemoterapie v první linii léčby:

U nemocných s epidermoidním karcinomem jícnu ve IV. klinickém stadiu je chemoterapie účinná, ale její vliv na prodloužení života je nejistý a vedlejší účinky významné. Cytostatiky aktivními v monoterapii jsou zejmé­na cisplatina, 5-fluorouracil, mitomycin, adriamycin a epirubicin, metotrexat a etoposid. Nejčastěji užívanou kombinací pro léčbu dlaždicového nádoru jícnu je cisplatina plus 5-fluorouracil s četností odpovědí 25-45 % a mediánem přežití kolem 7 měsíců (6). V klinických studiích z poslední doby figurují také cytostatika poslední generace jako je paklitaxel, docetaxel, irinotekan, oxaliplatina a kapecitabin. Součástí těchto novějších studií je hodnocení kvality života a ovlivnění symptomů, z kterých vyplývá, že zmírnění dysfagie koresponduje s čet­ností protinádorové odpovědi v rozsahu cca 40-50% a u těchto nemocných dochází též k příznivému ovlivnění kvality života. Tato data se opírají zejména o studie fáze II a chybějí dostatečně robustní studie fáze III, které by prokázaly, že chemoterapie u metastazujících dlaždicových karcinomů jícnu vede k prodloužení přežití ve srovnání s podpůrnou léčbou. Adenokarcinomy distálního jícnu a gastroesofageální junkce jsou často zařa­zovány do studií s karcinomy žaludku a léčeny stejnými kombinacemi. Ani u adenokarcinomů gastroesofageál-ních nebyl dosud stanoven jediný referenční režim pro zkoumání účinnějších kombinací ve studiích fáze 3 a existuje několik přístupů vycházejících z regionálních odlišností zdravotních systémů, tradice v určité preskrip-ci, a dalších vlivů, nejčastěji doporučovaná je kombinace cisplatina, 5fluorouracil, epirubicin (7), účinnost zvy­šuje zařazení docetaxelu (8), nebo kombinace oxaliplatiny + kapecitabinu (9).

Adjuvantní radioterapie:

V případě karcinomu jícnu nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mortalitě při předoperačním nebo pooperačním ozáření v porovnání s operací samotnou (1). Pooperační radioterapie samotná může snížit četnost lokoregionálních recidiv za cenu zvýšené toxicity.

Samostatná radioterapie:

Indikací je inoperabilní nádor a paliativní léčebný záměr. V případě kurativního léčebného záměru je indiková­na samostatná radioterapie jen při kontraindikaci konkomitantního podávání chemoterapie (10)

Brachyterapie:

Je indikována v případě inoperabilního nálezu. Vhodné indikace s nejlepším efektem jsou při délce nádoru pod 10 cm, tumor je omezený na stěnu jícnu, je lokalizován v hrudní části, bez přítomnosti regionálních metastáz. Ostatní případy mají výsledky léčby horší. Kontraindikací brachyterapie je píštěl, hluboká ulcerace, krční část jícnu, nízký performance status (11).

Kombinovaný multimodální postup: konkomitantní chemoradioterapie s operací nebo bez

Definitivní chemoradioterapie:

Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní chemoradioterapii je 16-26 % s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné, zatímco sekvenční podání chemoterapie před ozářením k prodloužení přežití nevedlo (12). Přežívání po chemoradioterapii se blíží vý­sledkům udávaným v chirurgických souborech. Proto je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lo­kalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.

Předoperační chemoradioterapie:

U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Řada dosud zveřejněných randomizovaných studií s předoperační léčbou měla nekonzis­tentní výsledky, respektive prospěch chemoradioterapie byl statisticky významný jen u dvou z nich (13,14). Nicméně recentní multivariační analýza z roku 2007 (2 Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k down-stagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní residuální nádor ve stěně jícnu (15). Podle Gebskiho metaanalýzy z roku 2007 je pro adenokarcinomy distálního jícnu a GEJ předoperační chemoradioterapie významně přínosná, v podobné kvantitě jako chemoterapie samotná. Oje­dinělá randomizovaná studie porovnávající účinnost předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii neprokázala statisticky významný rozdíl mezi oběma postupy (16), i když byl pozitivní trend pro delší přežití (28 vs 47 % 3leté přežití) v rameni s radioterapií, ale za cenu statisticky nevýznamného zvýšení pooperační mortality z 3,8 na 10,2 %.

Adjuvantní chemoradioterapie:

V roce 2000 byla publikována MacDonaldem studie INT-0116 (17), která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku (včetně GEJ - 20 % zařazených) s pozitivními uzlinami nebo defino­vaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib - IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65% pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 residuem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např. kontinuální infuse 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu).

Závěr:

Výsledky léčby nádorů jícnu se během minulých let mírně zlepšily, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a chemoterapie volby pro metastazující nemoc. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, to jsou některé budoucí výzvy. Některé v současnosti probíhající a nové, dobře naplánované studie se standardizovanými chirurgickými technikami by měly v budoucnu přispět k řešení těchto úkolů.

Literatura:

1. Malthaner R., Wong RKS., Rumble RB. et al. Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable esophageal cancer. Practice Guideline Report #2/11, April 16, 2002. https://www.cancercare.on.ca/cms/One.aspx?portalId=1377&pageId=10207
2. Gebski V., Burmeister B., Smithers BM., et al (2007) Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 8: 226-34.
3. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without pre- operative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727-34.
4. Boige V., Pignon J., Saint-Aubert B., et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to Sumery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J. Clin Oncol 2007; 25: 4510.
5. Cunningham D., Allum WH., Stenning SP., et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N. Engl J. Med 2006; 355: 11-20.
6. Levard H., Pouliquen X., Hay JM., Fingerhut A., et al. 5-Fluorouracil and cisplatin as palliative treatment of advanced oesophageal squamous carcinoma: a multicentre randomized controlled trial. The French Association for Surgical Research. Uer. J Surg 1998, 164: 849-857.
7. Ross P., Nicolson M., Cunningham D., Valle J., Seymour M., Harper P., Price T., Anderson H., Iveson T., Hickish T., Lofts F., Norman A. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) With epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J. Clin Oncol. 2002 Apr 15; 20(8): 1996-2004.
8. Van Cutsem E., Moiseyenko VM., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C., Rodrigues A., Fodor M., Chao Y., Voznyi E., Risse ML., Ajani JA. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J. Clin Oncol 2006; 24: 4991-4997.
9. Cunningham D., Starling N., Rao S. eta al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N. Engl J. Med 2008; 358: 36-46.
10. Coia LR., Minsky BD., Berkey BA. et al. Outcome of patients receiving radiation fo cancer of the esophagus: results of the 1992-1994 patterns of care srudy. J. Clin Oncol 2000: 18(3): 455-62.
11. Petera J. Intraluminální brachyterapie v léčbě maligních stenóz jícnu. Praha: Galén, 2001, s. 52-64.
12. Cooper JS., Guo MD., Herskovic A. et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). JAMA 1999: 281:1623-27.
13. Bedenne L., Michel P., Bouché O. et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol. 2007 Apr 1; 25(10):1160-8.
14. Walsh TN., Noonan A., Hollywood D. et al. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. A. Engl J. Med 1996: 335(7): 462-67.
15. Reynolds JV., Muldoon C., Hollywood D. et al. Long-term outcomes following neoadjuvant chemoradio-therapy for esophageal cancer. Ann Surg 2007; 245: 707-16.
16. Stahl M., Walz MK., Stuschke M., et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J. Clin Oncol. 2009 Feb 20; 27(6): 851-6.
17. MacDonald JS., Smalley SR., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N. Engl J. Med. 2001 Sep 6;345(10): 725-30.