Kolik máme času na diagnostiku ca prsu? Kazuistika fulminantně probíhajícího onemocnění.

   Úvod

   Karcinom prsu je nejčastějším nádorem žen. Posun v diagnostických a terapeutických možnostech v posledních letech opět zlepšil prognózu pacientek. Časná stádia onemocnění lze léčit s větším úspěchem a dosáhnout u většiny pacientek trvalého vyléčení nebo dlouhodobé remise. Na druhou stranu část pacientek přes úspěchy v osvětě a informovanosti laické veřejnosti přichází k lékaři pozdě a úspěchy léčby pokročilého onemocnění jsou podstatně menší.

   Karcinomy s overexpresí HER-2 jsou již delší dobu známy pro svou agresivitu při typicky vysoké proliferační aktivitě, agresivním růstu a časném metastazování. ^[1]

  V současné době je diagnostika a staging karcinomu prsu rutinní záležitostí. Na špičkových pracovištích je otázkou spíše dnů než týdnů. Některá vyšetření - například molekulárně genetická a jejich kombinace nezřídka dobu do zahájení léčby prodlouží o několik týdnů. Výjimečně již během této doby může dojít k prodlení. Popisujeme případ pacientky s rychle rostoucím karcinomem prsu, u které přes obvyklou dobu vyšetřování došlo k masivní progresi, a následná léčba i přes svoji účinnost nedokázala průběh onemocnění zvrátit.

   Kazuistika

   Osmatřicetiletá premenopauzální pacientka, 3 roky po 2. porodu, doposud zdravá, bez anamnézy malignity v rodině, začátkem ledna 2011 zpozorovala rezistenci v pravém prsu, vyšetřena gynekologem, klinicky zjištěn tumor prsu velikosti 2 cm. Byla odeslána k UZ vyšetření, kde patrná hypoechogenita velikosti 15x20mm, popsány suspektní vícečetné kulaté uzliny v axile. UZ vyšetření bylo provedeno 3. února. Ihned následovalo vyšetření onkologem, objednán k biopsii na 24. února (+21 dní od zjištění nádoru v prsu).

   Provedeny odběry krve, kde KO v normě, bili v normě, ALT 3.83., GGT 3.7, elevace tumormarkerů- CEA 151, CA 15-3 526, CA 125 130, nasazena hepatoprotektiva. Proveden RTG plic a UZ břicha 18.2. (+15dní) s negativním nálezem, scintigrafie ske- letu 28.2. (+25 dní) negativní. Biopsie hodnocena jako invazivní duktální karcinom G2, overexprese HER-2/neu při negativně PR a pozitivitě ER. Při kontrole 3.3. (+28 dní) klinicky ikterus, proveden znovu UZ jater, kde patrná ložiska 1-2cm v pravém laloku jater, játra klinicky zvětšená 7cm pod oblouk. Staging uzavřen jako cT2N1M1. Pacientka odeslána ihned do lůžkového onkologického zařízení podle místa bydliště. Při přijetí 7. 3. 2011 bilirubin 244, ALT 4.3, AST 8.8, GGT 18.4, ALP 14, klinicky resistence 4x3cm v prsu, laboratorně progrese onkomarkerů – CEA 447, CA 15-3 nad 3000, CA 125 bylo 604. Proveden znovu UZ jater, kde mnohočetná meta ložiska až 37 mm. Přeložena do Masarykova onkologického ústavu k další léčbě.

   Laboratorně při přijetí další progrese jaterního souboru: bilirubin 348, AST 11.52, ALT 3.57, GMT 15.3, ALP 13.4, renální funkce v normě. Vzhledem k rychlé progresi po kolektivní domluvě z vitální indikace zahájena chemoterapie paclitaxel v týdenním intervalu v kombinaci s trastuzumabem (+32dní od zjištění tumoru na UZ), za důsledné prevence tumor lysis syndromu. Podle předpokladu byl stav při výrazné hepatopatii komplikován těžkou toxicitou léčby projevenou těžkou mukozitidou G3, febrilní neutropenií G4, trombocytopenií G3 s krvácivými projevy při koagulopatii. Tyto komplikace se intenzívní podpůrnou léčbou podařilo zvládnout (antibiotika, antimykotika, opakovaně transfúze, trombonáplavy, převody čerstvé zmrazené plazmy, substituce koagulačních faktorů, růstové faktory granulopoézy). HER-2 pozitivita potvrzena FISH, tumor hodnocen 2. čtením jako G3, vysoká mitotická aktivita. Podána další dávka trastuzumabu (+39 dní), zavedena centrální žilní kanyla a zahájena parenterální výživa, substituce albuminu, antihistaminika a kortikoidy pro toxoalergický exantém. Proveden kontrolní UZ – v prsu tumor 60x50mm, další menší infiltrát v jiném kvadrantu, difúzní meta jater, nebylo možné určit rozměry. Pro rozvoj respiračního selhání přeložena na ARO s nutností intubace a řízené plicní ventilace. Podle RTG obraz šokové plíce s alveolárním plicním edémem. Dne 22.3. (+48 dní) podle RTG výrazná regrese edému, laboratorně regrese jaterních testů, bili až na 144, pozvolné zlepšování v krevním obraze (trombocytopenie G3, leukocytóza, lehká anémie. Pacientka následující den odtlumena a extubo- vána (+47 dní, 15 dní po zahájení chemobioterapie) a po několika dnech pacientka přeložena na standardní oddělení.

   Během následujících 3 dnů stav klinicky stabilní, v laboratoři ale rychlá progrese jaterních testů (bili opět 300), následně postupné horšení klinického stavu, terapeuticky se již nepodařilo ovlivnit a pacientka zemřela 14. 4. 2011 (+69 dní od zjištění tumoru prsu UZ).

   Provedena patologicko – anatomická pitva, se zjištěním úplné patologické regrese tumorozní infiltrace prsu, zachycena nádorová infiltrace jater a kostní dřeně.

Jako příčina smrti určena sepse při abscedující oboustranné tubulointersticiální nefritidě.

   Souhrn

   U pacientky proběhlo onemocnění nádoru prsu velmi rychle, od prvních příznaků do smrti uběhly asi 3,5 měsíce. Standardně provedená diagnostika a staging byly provedeny během měsíce, kompletní molekulární vyšetření za dalších 10 dní. Léčba byla zahájena 32 dní po zjištění tumoru prsu na UZ, ale již ve fázi jaterního selhání. Během této doby je klinicky a podle UZ patrná progrese v prsu na trojnásobek, v játrech několikanásobná.

   Byla podána chemobioterapie z vitální indikace, podle laboratoře a pitvy s efektem výrazné regrese tumoru. Předvídaná těžká toxicita léčby v souvislosti s pokročilým stádiem a jaterním selháním znemožnila pokračovat s další léčbou včas.

   Diskuze

   V literatuře jsou zmínky o případech karcinomu prsu. Vybíráme kazuistiku pacientky 45leté, premenopauzální pacientky s metastatickým invazivním duktálním karcinomem prsu, s pozitivními steroidními receptory, vysokým proliferačním indexem a HER-2 overexpresí. Na začátku léčby byla pacientka ve stádiu ikteru při metastatickém postižení jater, hodnota bilirubinu 123, dále metastázy obou plic a lymfatických uzlin axily (T2 N2 M1). Léčba zahájena trastuzumabem, leuprolidem a tamoxifenem. Byla pozorována rychlá a pokračující léčebná odpověď a zlepšení jaterních testů, s dobrou tolerancí léčby. Později přidán paklitaxel týdně. Po 10 měsících léčby pacientka žije, objektivně v remisi všech nádorových mas, pokračuje v léčbě. [2]

   Byly popsány i dlouhotrvající remise onemocnění po léčbě metastáz karcinomu prsu kombinací trastuzumab + paclitaxel. [3] Histologické parametry nemoci u zmiňované pacientky a pacientky naší se částečně liší. Léčebná odpověď však byla výrazná u obou a můžeme pouze spekulovat, o kolik dříve by léčba musela být zahájena, aby u naší pacientky nebyla následná toxicita limitující. Stabilní stav by umožnil další cílenou léčbu s pravděpodobně výrazně vyšším úspěchem. Před zahájením léčby byla diskutována i volba chemoterapie- při potřebě maximální léčebné odpovědi zvolen režim trastuzumabu s paklitaxelem, přes známé riziko hepatotoxicity a slizniční toxicity. Otázkou již spíše akademickou zůstává, zda by jiný profil toxicity při použití jiného cytostatického režimu vedl k lepší toleranci při zachování dostatečného léčebného účinku.

   Stanovení standardních prognostických a prediktivních faktorů (velikost, nodální status, histologický grade, histologický typ, počet mitóz, status hormonálních receptorů, HER-2/neu, p53, E-cadherin, angioinvaze a lymfangioinvaze, proliferační index) [4] může být stále nedostatečné. Další metody jsou známy, ale v běžné praxi se zatím nepoužívají (EGFR, TGF alfa, Bcl-2, Cathepsin D). Probíhá výzkum nových metod a některé jsou velmi slibné (stanovení cirkulujících nádorových buněk) [5], problémem zůstává většinou jejich nedostupnost ať již ekonomická nebo časová.

Literatura:

1. Feltl D, Prognóza pacientek s metastatickým karcinomem prsu v závislosti na expresi receptorů HER2 a předchozí léčbě trastuzumabem. Komentář ke studii. Farmakoterapie, reprint, ročník 6, 2/2010
2. Martoni AA et al. Trastuzumab plus estrogen suppression as salvage treatment in a case of liver failure due to metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2006 Sep-Oct;26(5B):3739-44.
3. Nagahisa Y et al. [A case of liver metastasis of breast cancer responding to trastuzumab plus weekly paclitaxel chemotherapy maintaining CR for 30 months].[Article in Japanese] Gan To Kagaku Ryoho. 2007 Sep;34(9):1501-3.
4. Fitzgibbon PL et al. Prognostic Factors in Breast Cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999.
5. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2000: 124:966-978
6. Giuliano et al. Circulating tumor cells as prognostic and predictive markers in metastatic breast cancer patients receiving first-line systemic treatment. Breast Cancer Research 2011, 13:R67