Klinický význam přítomnosti EML4/ALK translokace u nemocných s NSCLC

Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do nitrobuněčných pochodů v nádorové buňce. Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory blokují signální dráhy do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou: inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak, jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky, schopnost nádorové buňky metastazovat. Jedním z preparátů, který je využíván v léčbě NSCLC, je crizotinib.

Crizotinib je selektivní inhibitor ALK (anaplastické lymfom kinázy) a jejích onkogenních variant (ALK fúze a vybrané ALK mutace). Působí i jako inhibitor Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met) tyrosinkinázy.

ALK je člen „z čeledi“ inzulinového receptoru patřící do souboru receptorových tyrosinkináz. Jedná se o jednořetězcový transmembránový protein složený z 1620 aminokyselin u lidí, myší, drosofil. Fyziologická funkce ALK je neznámá. Současné údaje naznačují, že ALK je zahrnuta do neuronální buněčné diferenciace a regenerace, formování synapsí a do migrace svalových buněk.

Patologicky zvýšená je ALK v době diagnózy nebo při progresi maligních onemocnění. Specifický onkogen EML4-ALK (fúzní mutace) je přítomen přibližně u 5 % nemocných s NSCLC. Výskyt EML4-ALK mutace je vyšší u adenokarcinomů a u pacientů nekuřáků či v minulosti lehkých kuřáků. Crizotinib prokázal klinickou aktivitu u pacientů s N SCLC EML4-ALK pozitivních. Průkaz mutace EML4-ALK validovanou metodou je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC.

Od března 2014 je crizotinib v České republice dostupný na vybraných pracovištích. Má stanovenou úhradu pro léčbu dříve léčených nemocných s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC. Dle společného mezioborového konsenzu by na přestavbu genu ALK měli být testováni všichni pacienti, u kterých je zvažována léčba crizotinibem, je u nich stanovena morfologická diagnóza adenokarcinomu, NSCLC spíše adenokarcinomu či NSCLC NOS a nebyla u nich prokázána přítomnost mutace genu EG FR. Pacienti by neměli být vybíráni na základě klinických faktorů (pohlaví, kuřáctví, věk, etnikum S diagnostikou EML4-ALK u nemocných s NSCLC i s léčbou crizotibem máme i vlastní zkušenosti, které budeme prezentovat.

Literatura

1. Camidge DR , Bang Y, Kwak EL, et al. Progression-free survival (PFS) from a phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) [abstract no. 2501]. J Clin Oncol 2011; 29 Suppl.
2. Kim DW, Blackhall F, Soria JC, et al. A global phase 2 study including efficacy, safety, and patient-reported outcomes with crizotinib in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer [abstract no. 9084 plus oral presentation]. European Multidisciplinary Cancer Congress; 2011 Sep 23-27; Stockholm.
3. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR , et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non- -small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010 Oct 28; 363(18): 1693–1703.
4. Shaw AT, Yeap BY , Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011 Sep 16; 12(11): 1004–1012.