Klinický význam FDG-PET vyšetření při hodnocení léčebné odpovědi u dětí a dospívajících s maligními lymfomy

Úvod:

Maligní lymfomy (ML) tvoří 10-13% nádorů dětí a dospívajících, jsou třetím nejčastějším nádorovým onemocněním v dětském věku. Přibližně 55% maligních lymfomů tvoří nehodgkinské lymfomy (NHL), 45% Hodgkinova choroba (HD). Maligní lymfomy dětského věku je nutné považovat za onemocnění systémová, v době stanovení diagnózy je častá nejen lymfogenní, ale i hematogenní diseminace. Diagnostické postupy u Hodgkinovy choroby a u NHL jsou téměř shodné. Nejvhodnějšími zobrazovacími metodami jsou rentgenový snímek hrudníku, sonografické vyšetření periferních lymfatických uzlin, břicha a malé pánve, CT vyšetření hrudníku a břicha. U dětí s NHL dále doplňujeme vyšetření kostní dřeně a mozkomíšního moku. Při HD bývá kostní dřeň infiltrována zřídka, punkce kostní dřeně a její cytologické vyšetření má spíše význam diferenciálně-diagnostický. Nukleární magnetická rezonance (MRI) je metodou první volby v zobrazení lymfomové infiltrace CNS, postižení měkkých tkání a skeletu. Scintigrafie skeletu slouží k detekci kostních metastáz, ložiska akumulující radioizotop nemusí být patrná na prostém rtg snímku postižené kosti.

Přesné monitorování úspěšnosti léčby není vždy možné, protože až u 60% dětí s ML zůstává po ukončení indukční fáze chemoterapie podle běžných zobrazovacích vyšetřeních patrné reziduum nádoru. Pokud reziduální ložisko v dalším průběhu léčby svou velikost nemění, porovnáním opakovaných vyšetření nelze aktivní reziduum nádoru rozlišit od změn nekrotických nebo vazivových.

Pozitronová emisní tomografie (PET) je moderní vyšetřovací metoda, která se v klinické praxi používá od poloviny 90.let. Využívá deoxyglukózu značenou radioaktivním fluorem (FDG), která se hromadí v metabolicky aktivní nádorové tkáni. FDG PET umožňuje funkční vyšetření metabolismu nádorových buněk, má vyšší senzitivitu než běžně používané CT a MRI vyšetření, která zobrazují poměry anatomické. Výhodou je i možnost celotělového zobrazení při jednom vyšetření. Využití FDG PET umožňuje lokalizovat neznámý primární nádor, upřesnit biologickou povahu známého nádoru, vstupní staging, monitorovat efekt protinádorové léčby i včas odhalit recidivu nádoru.

Fluorodeoxyglukóza se vychytává v reaktivní tkáni, postiradiační a zánětlivé změny mohou vést k falešně pozitivním výsledkům. Fyziologická akumulace FDG ve slinných žlázách, ledvinách, močovodech, močovém měchýři, žaludku a ve střevech může někdy napodobit patologická ložiska. Výrazná akumulace FDG v metabolicky aktivních tkáních (játra, svaly a mozek) může znesnadnit detekci nádoru v těchto oblastech. Určitou nevýhodou PET je horší prostorové rozlišení. To lze účinně kompenzovat fúzí funkčních PET obrazů s anatomickými (CT, MRI) s cílem upřesnit lokalizaci hypermetabolického ložiska.

Využití FDG PET v diagnostice dětských lymfomů je zatím zmiňováno zřídka, naprostá většina výzkumných prací byla z důvodů etických, radiační ochrany a frekvence nádorů orientována na dospělé pacienty. Také v Nemocnici Na Homolce byli zprvu vyšetřováni především dospělí pacienti. Když se na tomto pracovišti v souladu s literárními údaji podařilo doložit jednoznačný přínos FDG PET u dospělých s lymfomy, byla zahájena úzká spolupráce s Klinikou dětské hematologie a onkologie UK 2.LF a začaly být vyšetřovány děti s tímto onemocněním (1,2). Cílem našeho projektu je posoudit prognostický význam FDG-PET po ukončené léčbě u dětí s maligními lymfomy.

Pacienti a metody:

V období 2001-2005 jsme do studie prospektivně zařadili celkem 82 dětí a dospívajících s maligním lymfomem, u kterých jsme po ukončení léčby provedli PET nebo PET/CT vyšetření. V souboru bylo 59 chlapců a 23 děvčat, medián věku v době stanovení diagnózy byl 15.1 roků (2.6-20.6). Charakteristiku pacientů uvádíme v tabulce 1.

Tabulka 1: Charakteristika pacientů

PET vyšetření jsme prováděli za 2 až 4 týdny po ukončení primární chemoterapie. Výsledky PET vyšetření jsme porovnali s výsledky konvenčních zobrazovacích metod, histologickými nálezy a následným klinickým průběhem onemocnění.

Výsledky:

Po ukončení chemoterapie negativní PET vyšetření mělo 68 dětí, 5 (7%) z nich relabovalo v mediánu 7 měsíců, ostatních 63 pacientů zůstává bez známek aktivity onemocnění s mediánem sledování 4 roky (2-6 let).

Pozitivní PET vyšetření po léčbě mělo 14 z 82 dětí (17%), z nichž 8 relabovalo v mediánu 26 dní (20 až 284 dní). U zbývajících 6 pacientů byl PET falešně pozitivní, všichni zůstávají v remisi (medián sledování 4 roky). U dvou pacientů zobrazil PET časné léčebné komplikace (pneumonii a osteonekrózu), zvýšená akumulace FDG byla mimo oblasti původně postižené lymfomem. Čtyři pacienti měli reziduální akumulaci FDG ve zbytkové mediastinální nebo abdominální mase, která vymizela do 3 měsíců po léčbě.

V porovnání s konvenčními zobrazovacími metodami měl PET vyšší sensitivitu (67% vs. 33%), specificitu (91% vs. 51%) a diagnostickou přesnost (88% vs. 49%) pro průkaz vitálního lymfomu. Pozitivní a negativní prediktivní hodnota PET vyšetření byla 57% a 93%, oproti 11% a 80% u standardních zobrazovacích metod. S mediánem sledování 4 roky žije bez relapsu 93% dětí s negativním a 42% dětí s pozitivním PET vyšetřením (p<0.001) (graf 1). Při hodnocení léčebné odpovědi pomocí CT vyšetření žije bez relapsu 79% dětí s negativním CT vyšetřením a 90% dětí s reziduem nádoru (graf 2).

Graf 1. Hodnocení úspěšnosti léčby (EFS) dětí a dospívajících s maligním lymfomem pomocí PET vyšetření

Graf 2. Hodnocení úspěšnosti léčby (EFS) dětí a dospívajících s maligním lymfomem pomocí konvenčních zobrazovacích metod (ST/MRI)

Závěr:

FDG PET po ukončené léčbě má lepší predikční vlastnosti než konvenční zobrazovací metody. Přetrvávání PET pozitivity po ukončení léčby je spojeno s vysokým rizikem časného relapsu onemocnění. U malého procenta pacientů může být PET po léčbě falešně pozitivní. Relaps onemocnění je proto vždy nutné potvrdit i histologickým vyšetřením. Negativní FDG PET po léčbě znamená příznivou prognózu, i když PET spolehlivě nevyloučí mikroskopické reziduum nádoru.

Podpořeno výzkumnými záměry MZO 00064203

Literatura:

1. Kabickova E, Sumerauer D, Cumlivska E, et al. Comparison of (18)F-FDG-PET and standard procedures for the pretreatment staging of children and adolescents with Hodgkin’s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33(9):1025-31.
2. Kabickova E., Drahokoupilova E., Sumerauer D. et al. The diagnostic and therapeutic impact of (18)F-FDG whole body PET on children, adolescents and young-adults with non-Hodgkin#s lymphoma Pediatric Blood & Cancer 2006; 6(7): 868-869.