Kdy a jak testovat ženy při podezření na dědičnou příčinu nádorů prsu?

Nádory prsu se vyskytují v naší populaci stále častěji. Postupný nárůst incidence onemocnění (2,1% ročně) může souviset s mnoha faktory. Zda se může jednat o souvislost s častějším užíváním hormonů, nebo se způsobem života v současné době, nebo s dalšími faktory, které se postupně mění v naší životosprávě a našem chování, není jasné.

Genetická variabilita způsobuje větší či menší náchylnost k nádorům prsu. Vysoce rizikové geny však mohou způsobit, že určitá mutace, zděděná od otce nebo matky, může vyvolat závažné riziko nemoci, mnohonásobně vyšší než mají ostatní ženy v populaci (populační riziko celoživotně 6-7%). Mluvíme o monogenně způsobené predispozici.

Od roku 1995 jsou známy dva důležité predispoziční geny – BRCA1 a BRCA2 (z anglického breast cancer), v jejichž průběhu mohou vznikat různé mutace (chyby). Tzv. rodinná mutace může být příčinou mnoha onemocnění nádorem prsu i jiných nádorů v rodinách a dědí se autosomálně dominantně (bez rozdílu pohlaví).

Od roku 1997 jsou na našem oddělení testovány ženy s podezřením na dědičný syndrom nádorů prsu a/nebo vaječníků.

Postup genetického testování:

Při genetické konzultaci je zhodnoceno, zda je testování v rodině vhodné. Pokud ano a jsou splněna indikační kritéria, je nabídnuto testování nejprve pacientce léčené s nádorem prsu nebo vaječníku. U této ženy hledáme ‘rodinnou’ mutaci. Pokud je prokázána, testujeme ostatní příbuzné – tzv. ‘prediktivní testování’. Rizikové osoby jsou sledovány na MOU dle specielních doporučení.

Indikační kritéria k testování

U familiárního výskytu nádorů:

• Alespoň 3 příbuzní s ca prsu/ovaria, bez věkové limitace
• 2 příbuzní s nádorem prsu/ovaria, alespoň jeden dg. pod 50 let

U sporadických forem:

• Bilaterální nádor prsu nebo bilaterální nádor ovaria, první dg. pod 50 let
• Duplicita nádoru prsu a ovaria bez věkové limitace
• Unilaterální nádor prsu nebo ovaria do 40 let
• Nádor prsu u muže bez věkové limitace
• Medulární karcinom (většinou do 50 let)
• ER–, PR–, ErbB2– karcinom prsu (většinou do 50 let)

Metody genetického testování:

Metody vyšetření se velice změnily během posledních deseti let. Nejprve byly používány heteroduplex analýza (HA) a protein truncation test (PTT) k vyhledávání mutací v uvedených genech. Oblast možné mutace potom byla sekvenována.

Nyní používáme High-resolution melting analýzu (HRM), lepší metody sekvenování a dále i MLPA testy na velké přestavby (například chybění celých dlouhých úseků DNA). Díky tomu se zvýšila významně sensitivita vyšetření.

Dosud bylo testováno téměř 3000 rodin s podezřením na genetickou predispozici a zárodečná mutace byla nalezena u 26%. U 84% testovaných rizikových pacientek nebyla potvrzena dědičná etiologie, ale také nebyla vyloučena.

Prediktivní testování rodinné mutace bylo provedeno u 1796 osob, u 806 z nich bylo nosičství mutace potvrzeno, u ostatních vyloučeno.

Preventivní péče o rodiny s genetickou zátěží:

Pokud jsou ženy nosičkami mutací v genech BRCA1 nebo BRCA2, je jim nabídnuta možnost preventivního sledování na MOU (viz KO 2009, Supplementum, ročník 22).

Zvýšená rizika nádorových onemocnění se netýkají pouze prsů (10x) a vaječníků (10-30x), ale i jiných orgánů. Nosiči mohou častěji onemocnět nádory kolorekta, žaludku, prostaty, slinivky, melanomu, žlučových cest aj.

Každého půl roku navštíví onkologa. Preventivní opatření jsou vytvářena individuálně, nicméně existují doporučení preventivní péče, u žen se většinou začíná ve 20-25 letech, u mužů ve 30 l. Kromě kontroly prsou pomocí kombinace UZ (i u mužů), mamografie a magnetické rezonance, je prováděn UZ břišních orgánů, gynekologická vyšetření, koloskopie, někdy gastroskopie, kožní kontroly a u mužů kontroly prostaty. Důležitá je maximální spolupráce s lékařem i sestrou, snaha o dodržování termínů kontrol a řešení všech doprovodných problémů, které mohou souviset s nosičstvím genu.

Možnosti preventivních operací:

Vysoké riziko onemocnění mají možnost řešit ženy i preventivní mastektomií s rekonstrukcí prsou a preventivní adnexektomií. Právě ta je nesmírně důležitá jak v zabránění vzniku nádorů vaječníků a vejcovodů, které lze najít vzácně v časném stadiu, ale i v sekundárním snížení rizika nádoru prsu. Ženy se vždy rozhodují dle jejich aktuální situace, záleží na jejich motivaci. Čím závažnější je rodinná anamnéza u bližších příbuzných, tím spíše jsou schopné o této eventualitě uvažovat.

Do současné doby byla provedena profylaktická mastektomie s rekonstrukcí u 84 nosiček BRCA1/2 mutace, 40 bylo zdravých bez předchozí diagnózy nádoru prsu. U 20 žen byly použity implantáty. V 88% případů byly ženy významně spokojeny s výsledkem rekonstrukce.

Preventivní gynekologické operace se doporučují ženám do 40 roku věku. U mladších žen se provádí adnexectomie, ve vyšším věku je vhodné i provedení hysterektomie. Zbytkové riziko po provedené operaci se uvádí 1-5% vzhledem k možnosti onemocnění peritoneálním karcinomem.

Možnosti preimplantační diagnostiky:

Propagace mutace do další generace je možná, riziko pro potomky je 50% bez rozdílu pohlaví. Proto se některé ženy nosičky mutace, nebo manželky nosičů mutace, mohou rozhodnout pro umělé oplodnění s výběrem embrya, které mutaci nenese. Hormonální stimulací ženy je dosaženo vyzrávání více vajíček, která jsou odebrána, oplodněna ve zkumavce a embrya jsou v časném stadiu vývoje testována, zda nesou nebo nenesou mutaci. Embryo bez mutace je potom implantováno do dělohy. Úspěšnost implantace může být kolem 50%. Tato metoda prevence přenosu mutace do další generace je možná, je částečně hrazená pojišťovnou, a je prováděna na specializovaných centrech asistované reprodukce.

Další genetické možnosti dispozice k nádorům prsu:

Kromě genů BRCA1/2 mohou být příčinou nádorů prsu i jiné vysoce penetrantní geny. Karcinomy prsu v časném věku se objevují u Li-Fraumeni syndromu (gen TP53), kdy je v rodině výskyt i jiných malignit již od dětského věku (leukémie, lymfomy, karcinomy nadledvinek, sarkomy, nádory mozku aj.). Nádor prsu je častější u dalších komplexních syndromů, jako je například neurofibromatóza (NF1 gen), Peutz-Jeghersův syndrom (STK1 gen-hamartomy tenkého a tlustého střeva, typické pigmentace kůže), u dědičného difuzního karcinomu žaludku (gen CDH1), u Cowdenova syndromu (PTEN gen – hamartomy žaludku i střeva, typické kožní a slizniční příznaky, nádory štítnice). Mírnější rizika se mohou objevovat u nosiček mutací ve středně rizikových genech, např. CHEK2 (riziko 2-5x) a mnoha mutací v nízce rizikových genech. Jejich testování pro klinické účely však nelze použít.

Přínosy genetického testování:

Pozitivní výsledek genetického testování může být psychicky zatěžující a může vyvolat i déle trvající deprese. Je nutná spolupráce onkologů s psychology. Nicméně pozitiva genetického testování určitě převyšují. Tito lidé se mohou racionálně rozhodovat o dalších postupech v prevenci, o plánování rodičovství, o preventivních operacích atd. Většina nádorů prsu nalezených u rizikových žen sledovaných pomocí magnetické rezonance byly zachyceny ve stadiu N0. Ve všech případech byla mamografie negativní. Specializovaná prevence snižuje pravděpodobnost pozdního záchytu a zlepšuje vyhlídky na dlouhodobé přežití.

Literatura:

1. Foretova L., Petrakova K., Palacova M. et al. Genetic Testing and Prevention of Hereditary Cancer at the MMCI – over 10 years of experience. Klinická onkologie. 2010. 23 (6): 388-400.
2. Foretova L. Genetika nádorů prsu. Onkologie, 2008, roč.1, s. 39-43.
3. Machackova, E., Foretova, L., Lukesova I. et al. Spectrum and characterisation of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations in high-risk Czech patients with breast and/or ovarian cancer. BMC Cancer, 2008, vol. 8, 140 [12 p.]

Testování je podpořeno grantem MZ0 MOU 2005. Výzkum v oblasti specielní preventivní péče je podpořen grantem IGA MZ ČR – NS/10401-3.