Konference: 2008 XXXII. Brněnské onkologické dny a XXII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: VIII. Biologická léčba nádorů
Číslo abstraktu: 081
Autoři: Igor Puzanov; A.W. Tolcher; P. R. Pohlmann; B. Murphy; L. M. Rothenberg; C. H. Chung
Úvod
Zvýšená aktivita signální dráhy IGF1 vede k buněčné proliferaci, redukci apoptózy a koreluje s vyšší incidencí a rychlejší progresí běžných druhů solidních nádorů. AMG 479, plně humanizovaná monoklonální protilátka proti IGF-1R, prokázala širokou protinádorovou aktivitu při zkouškách na modelech xenoštěpů jak v monoterapii, tak i v kombinaci s chemoterapií.
Metoda
Pacienti byli zařazeni do několika kohort s různou eskalací dávky AMG 479, která byla podávána intravenózně 1x2 týdny v rozmezí od 1 do 20 mg/kg. Mezi cílové ukazatele sledování patřilo hodnocení bezpečnosti, stanovení MTD, PK parametrů, PD hodnoty metabolizmu glukózy u nádorových buněk (18-FDGPET/CT), sledování tvorby humanizovaných protilátek HAHA (Human Anti Human Antibodies), obsazení IGF-1R na periferních krevních buňkách, párová biopsie pro zhodnocení léčby (před a po léčbě), hodnocení odpovědi nádoru na léčbu (dle kritérií RECIST).
Výsledky
42 pacientů s pokročilými maligními nádory vstoupilo do studie a bylo léčeno dávkou v rozmezí od 1 mg/kg do 20 mg/kg, aniž byla překročena kritéria stanovená pro MTD. Studie je nyní již kompletní.
Jeden těžce předléčený pacient s Ewingovým sarkomem (EWS) dosáhl po dobu více než 10 měsíců kompletní léčebné odpovědi. U tohoto pacienta byla v rámci prvního hodnocení, pouze 7 dní od podání první infúze, zaznamenána částečná léčebná odpověď dle kritérií RECIST, a stejně tak i rychlá metabolická odpověď hodnocená pomocí PET/CT Rychlost léčebné a metabolické odpovědi, potvrzená pomocí PET/CT, vedla k závěru, že je nádor vysoce dependentní na signální dráze IGF-1R. To také potvrdil nález translokace EWSR1-FLI1t (11:22) u buněk nádoru.
U druhé pacientky se skvamózním karcinomem hlavy a krku (jazyka) byla zahájena léčba AMG 479 po selhání předchozí terapie cetuximabem (protilátka proti EGFR) a chemoterapie. AMG 479 byl pacientce podán celkem 3x během 4 týdnů, a to v dávce 12 mg/kg. Pacientka však byla ze studie vyřazena z důvodu progrese onemocnění. Jako poslední možná alternativa léčby byla pacientce nabídnuta paliativní terapie nízkými dávkami metotrexátu 40 mg/m2 týdně. Po 12 týdnech léčby metotrexátem bylo u pacientky dosaženo kompletní léčebné odpovědi. Testy pomocí DNA čipů odhalily snížené množství AKT ve vzorcích nádorové tkáně, zároveň ale bylo zjištěno zvýšené množství EGFR a EGFR ligandů, VEGF, MMPs a ERK1/2, což vede ke zvýšené aktivitě signální dráhy EGFR, pravděpodobně coby kompenzační odpovědi na inhibici IGF1R. Následně byla u pacientky pozorována dramatická odpověď na léčbu metotrexátem, pravděpodobně v důsledku sníženého množství DHFR nebo zvýšení celkové senzitivity buněčného cyklu na specifické cytotoxické látky. Mimoto, zvýšená aktivita signální dráhy EGFR v důsledku předchozí léčby AMG 479 vedla k zpětnému navození citlivosti na cetuximab, a tím také k dosažení následné kompletní odpovědi po jeho podání.
Závěr
Blokáda IGF1R má důležitý klinický význam u těch pacientů, u kterých je růst a přežívání buněk nádoru závislé na signální dráze IGF-1R (EWS, Primitivní neuroektodermální tumor, adrenokortikální karcinom). Pacient s EWS reprezentuje první kompletní léčebnou odpověď na cílenou terapii proti receptoru pro IGF-I, zaznamenanou ve skupině metastazujících a vůči chemoterapii refrakterních novotvarů. Druhá kazuistika odhalila nečekané zjištění o zpětném navození citlivosti nádoru na chemoterapii a blokádu EGFR při použití anti-IGF terapie u původně rezistentního nádoru.
Zvýšená aktivita signální dráhy IGF1 vede k buněčné proliferaci, redukci apoptózy a koreluje s vyšší incidencí a rychlejší progresí běžných druhů solidních nádorů. AMG 479, plně humanizovaná monoklonální protilátka proti IGF-1R, prokázala širokou protinádorovou aktivitu při zkouškách na modelech xenoštěpů jak v monoterapii, tak i v kombinaci s chemoterapií.
Metoda
Pacienti byli zařazeni do několika kohort s různou eskalací dávky AMG 479, která byla podávána intravenózně 1x2 týdny v rozmezí od 1 do 20 mg/kg. Mezi cílové ukazatele sledování patřilo hodnocení bezpečnosti, stanovení MTD, PK parametrů, PD hodnoty metabolizmu glukózy u nádorových buněk (18-FDGPET/CT), sledování tvorby humanizovaných protilátek HAHA (Human Anti Human Antibodies), obsazení IGF-1R na periferních krevních buňkách, párová biopsie pro zhodnocení léčby (před a po léčbě), hodnocení odpovědi nádoru na léčbu (dle kritérií RECIST).
Výsledky
42 pacientů s pokročilými maligními nádory vstoupilo do studie a bylo léčeno dávkou v rozmezí od 1 mg/kg do 20 mg/kg, aniž byla překročena kritéria stanovená pro MTD. Studie je nyní již kompletní.
Jeden těžce předléčený pacient s Ewingovým sarkomem (EWS) dosáhl po dobu více než 10 měsíců kompletní léčebné odpovědi. U tohoto pacienta byla v rámci prvního hodnocení, pouze 7 dní od podání první infúze, zaznamenána částečná léčebná odpověď dle kritérií RECIST, a stejně tak i rychlá metabolická odpověď hodnocená pomocí PET/CT Rychlost léčebné a metabolické odpovědi, potvrzená pomocí PET/CT, vedla k závěru, že je nádor vysoce dependentní na signální dráze IGF-1R. To také potvrdil nález translokace EWSR1-FLI1t (11:22) u buněk nádoru.
U druhé pacientky se skvamózním karcinomem hlavy a krku (jazyka) byla zahájena léčba AMG 479 po selhání předchozí terapie cetuximabem (protilátka proti EGFR) a chemoterapie. AMG 479 byl pacientce podán celkem 3x během 4 týdnů, a to v dávce 12 mg/kg. Pacientka však byla ze studie vyřazena z důvodu progrese onemocnění. Jako poslední možná alternativa léčby byla pacientce nabídnuta paliativní terapie nízkými dávkami metotrexátu 40 mg/m2 týdně. Po 12 týdnech léčby metotrexátem bylo u pacientky dosaženo kompletní léčebné odpovědi. Testy pomocí DNA čipů odhalily snížené množství AKT ve vzorcích nádorové tkáně, zároveň ale bylo zjištěno zvýšené množství EGFR a EGFR ligandů, VEGF, MMPs a ERK1/2, což vede ke zvýšené aktivitě signální dráhy EGFR, pravděpodobně coby kompenzační odpovědi na inhibici IGF1R. Následně byla u pacientky pozorována dramatická odpověď na léčbu metotrexátem, pravděpodobně v důsledku sníženého množství DHFR nebo zvýšení celkové senzitivity buněčného cyklu na specifické cytotoxické látky. Mimoto, zvýšená aktivita signální dráhy EGFR v důsledku předchozí léčby AMG 479 vedla k zpětnému navození citlivosti na cetuximab, a tím také k dosažení následné kompletní odpovědi po jeho podání.
Závěr
Blokáda IGF1R má důležitý klinický význam u těch pacientů, u kterých je růst a přežívání buněk nádoru závislé na signální dráze IGF-1R (EWS, Primitivní neuroektodermální tumor, adrenokortikální karcinom). Pacient s EWS reprezentuje první kompletní léčebnou odpověď na cílenou terapii proti receptoru pro IGF-I, zaznamenanou ve skupině metastazujících a vůči chemoterapii refrakterních novotvarů. Druhá kazuistika odhalila nečekané zjištění o zpětném navození citlivosti nádoru na chemoterapii a blokádu EGFR při použití anti-IGF terapie u původně rezistentního nádoru.
Datum přednesení příspěvku: 17. 4. 2008
