Kardiální biomarkery a hodnocení kardiotoxicity v onkologii.

   Úvod

Kardiotoxicita je jedním z nežádoucích účinků protinádorové léčby. Největší riziko pro rozvoj kardiotoxicity představuje chemoterapie (CHT) obsahující antracykliny a vysokodávkovaná chemoterapie (HD-CHT) s následnou transplantací krvetvorných buněk (TKB). Z diagnostických metod kardiotoxicity se v našich podmínkách nejčastěji používá echokardiografie a elektrokardiografie. V poslední době se v této indikaci rovněž používají biochemické markery kardiálního poškození, zejména kardiální troponiny a natriuretické peptidy. V minulosti jsme publikovali naše zkušenosti s využitím kardiálního troponinu T (cTnT) a N-terminálního pro brain natriuretického peptidu (NT-proBNP) při hodnocení kardiotoxicity v onkologii. Cílem prezentované studie bylo sledování kardiotoxicity konvenční CHT obsahující antracykliny a HD-CHT s následnou TKB pomocí sady kardiálních biomarkerů – glykogenfosforyláza BB (GPBB), kardiální typ proteinu vázajícího mastné kyseliny (H-FABP), kardiální troponin I (cTnI), CK-MB mass, myoglobin. Zkušenosti s GPBB a H-FABP v této souvislosti jsou velmi limitované a jedná se o prioritní výsledky.

   Soubor a metodika

   Do studie bylo zařazeno celkem 100 pacientů léčených pro hematologické malignity. Studie byla rozdělena na 2 podstudie. V podstudii 1 bylo 47 pacientů s nově dg. akutní leukemií – 24 pacientů (průměrný věk 48,1 ± 10,9 let, 13 mužů) léčených konvenční CHT obsahující antracykliny (celková kumulativní dávka 463,2 ± 114,3 mg/m2) a 23 pacientů (průměrný věk 44,5 ± 10,6 let, 15 mužů) léčených HD-CHT (ablativní přípravný režim obsahující cyklofosfamid 120 mg/kg v kombinaci s busulfanem nebo celotělovým ozařováním) s následnou TKB. Kardiální biomarkery byly měřeny před léčbou (před CHT/HD-CHT), 1 den po první a poslední CHT s antracykliny v 1. skupině; 1 den po HD-CHT a 1 den po TKB ve 2. skupině. V podstudii 2 bylo 53 pacientů (průměrný věk 49, 9 ± 12,3 let, 33 mužů), u kterých byla provedena TKB pro hematologickou malignitu (AML 27, MM 12, NHL 5, HL 4, ALL 3, CML 1, MDS 1). Třicet transplantací bylo autologních a 23 alogenních. Kardiální biomarkery byly měřeny 1 den po HD-CHT a 1 den po TKB.

   Koncentrace biomarkerů nad horní mezí referenčního rozmezí doporučenou výrobcem (Randox) byly považovány za zvýšené. Hodnoty cut-off pro kardiální poškození byly následující: 7,30 µg/l pro GPBB, 4,50 µg/l pro H-FABP, 0,40 µg/l pro cTnI, 4,80 µg/l pro CK-MB mass, 76,0 µg/l pro myoglobin.

   Výsledky

   V podstudii 1 byly před CHT/HD-CHT všechny biomarkery v referenčním rozmezí u všech pacientů. Byly zjištěny významné elevace GPBB u 4 (16,7 %) pacientů po první CHT a u 5 (20,8 %) pacientů po poslední CHT s antracykliny. Po HD-CHT a po TKB došlo k významnému zvýšení GBPP u 5 (21,7 %) pacientů. U 2 (8,3 %) pacientů došlo ke zvýšení cTnI po první a poslední CHT s antracykliny. Oba pacienti s pozitivitou cTnI měli zvýšenou GPBB. Ostatní kardiální biomarkery (cTnI, CK-MB mass, myoglobin) zůstaly v referenčním rozmezí během studie.

   V podstudii 2 byly zjištěny významné elevace GPBB u 8 (15,1 %) pacientů po HD-CHT a u 9 (17,0 %) pacientů po TKB. U 1 pacienta (1,9 %) došlo k mírnému vzestupu H-FABP po TKB. Ostatní kardiální biomarkery zůstaly v referenčním rozmezí u všech pacientů. Byla zjištěna korelace mezi elevací GPBB a poruchou diastolické funkce levé komory na echokardiografii (r = 0,603; p < 0,0001). U žádného pacienta nedošlo k manifestaci kardiotoxicity v peritransplantačním období.

   Závěry

   Naše výsledky na 100 pacientech léčených pro hematologické malignity naznačují, že stanovení GPBB by mohlo být užitečné pro časnou diagnostiku kardiotoxicity konvenční CHT obsahující antracykliny i HD-CHT s následnou TKB. V peritransplantačním období byla prokázána korelace mezi GPBB a poruchou diastolické funkce levé komory na echokardiografii. U asymptomatických pacientů jsou abnormální kardiální nálezy, včetně elevace kardiálních biomarkerů, považovány za projev akutní subklinické kardiotoxicity. Není jasné, zda tyto akutní změny budou předpovídat rozvoj kardiomyopatie indukované onkologickou léčbou v budoucnosti. Další studie na větších počtech pacientů budou nezbytné k potvrzení našich výsledků a vymezení role nových biomarkerů kardiálního poškození při hodnocení kardiotoxicity v onkologii.

Literatura:

1. Horacek JM, Tichy M, Jebavy L, Ulrychova M, Pudil R. Glycogen phosphorylase BB as a marker of cardiac toxicity during high-dose chemotherapy followed by hematopoietic cell transplantation. Ann Oncol. 2007; 18: 2041.
2. Horacek JM, Tichy M, Pudil R, Jebavy L, Zak P, Ulrychova M, Slovacek L, Maly J. Multimarker approach to assessment of cardiac toxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation. Neoplasma 2008; 55: 532-537.
3. Horacek JM, Tichy M, Pudil R, Jebavy L. Glycogen phosphorylase BB could be a new circulating biomarker for detection of anthracycline cardiotoxicity. Ann Oncol. 2008; 19: 1656-1657.
4. Horacek JM, Jebavy L, Ulrychova M, Tichy M, Pudil R, Zak P, Maly J. Glycogen phosphorylase BB could be a new biomarker for detection of cardiac toxicity during hematopoietic cell transplantation for hematological malignancies. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 1123-1124.
5. Horáček J. M. Biomarkers of cardiac injury in detection of cardiotoxicity induced by chemotherapeutic agents. Mil Med Sci Lett. (Voj Zdrav Listy) 2011; 80: 103-117.
6. Sparano JA, Brown DL, Wolff AC. Predicting cancer therapy-induced cardiotoxicity: the role of troponins and other markers. Drug Saf. 2002; 25: 301-311.
7. Sandri MT, Salvatici M, Cardinale D, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide after high-dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction? Clin Chem. 2005; 51: 1405-1410.
8. Dolci A, Dominici R, Cardinale D, et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: Systematic review of the literature and recommendations for use. Am J Clin Pathol. 2008; 130: 688-695.
9. Altena R, Perik P, van Veldhuisen DJ, et al. Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment: strategies for early detection. Lancet Oncol. 2009; 10: 391-399.
10. Cardinale D, Sandri MT. Role of biomarkers in chemotherapy-induced cardiotoxicity. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 53: 121-129.
11. Eschenhagen T, Force T, Ewer MS, et al. Cardiovascular side effects of cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2011; 13: 1-10.

Dedikace

Práce byla podpořena z výzkumného záměru MO 0FVZ0000503 a MZO 00179906.