Karcinom z Merkelových buněk

   Karcinom z Merkelových buněk (Merkel Cell Carcinoma, MCC) je poměrně vzácný, vysoce agresivně se chovající kožní neuroendokrinní nádor, který byl poprvé popsán Tokerem v roce 1972.

   V porovnání s melanomem je MCC charakterizován dvojnásobnou letalitou a strmě narůstající celosvětovou incidencí dosahující téměř 5 případů na milion obyvatel. Průměrný věk pacientů s MCC je 69 let, avšak jeho výskyt byl zaznamenán též v dětském věku.

   Merkelovy buňky jsou důležitépro zprostředkování taktilního čití, a přestože se za normálních okolností vyskytují v epidermis, tak buňky MCC jsou uloženy převážně v koriu. Nádor vychází primárně z Merkelových buněk, a/nebo se vyvíjí přímo z epidermálních kmenových buněk, pro jejichž přeměnu je nezbytný transkripční faktor atonal homolog 1 (Atoh 1).

   Hlavním etiologickým faktorem MCC je dlouhodobá expozice kůže ultrafialovému záření, jehož účinek je spíše imunosupresivní. Zvýšený výskyt tohoto tumoru byl také zaznamenán u imunosuprimovaných mladších jedinců v důsledku virové infekce, autoimunitního onemocnění nebo po orgánové transplantaci. U těchto pacientů má nádor velmi agresivní průběh s často fatálním koncem. Maligní zvrat Merkelových buněk je většinou předcházen integrací DNA sekvencí nedávno objeveného Merkel cell polyomaviru (MCPyV) do buněčného genomu.

   Stanovení diagnózy MCC je obtížné, vždy se provádí imunohistochemické vyšetření (znaky epitelové a neuroendokrinní diferenciace) – užívají se protilátky proti cytokeratinu (cytokeratin 20) a průkaz neurosekrečních granul (chromogranin, neuron specifická enoláza a synaptophysin). Zajímavé se jeví použití protilátky MNF 116 ke zjištění exprese cytokeratinů v nádorových buňkách, zejména v diagnosticky obtížnějších případech, jakými mohou být například lokální recidivy nádoru. Pokud nevedou tato vyšetření k diagnóze, užívá se elektronový mikroskop (nález cytoplazmatických neurosekrečních granul).

   Histologicky nacházíme malé monomorfní nádorové buňky s kulatými až oválnými jádry s úzkým pruhem cytoplazmy, početnými a také atypickými mitózami a často již invazi do lymfatických cév.

   MCC se vyvíjí nejčastěji na kůži hlavy a krku ve 40-75 %, na končetinách ve 33% a na trupu v 10-27%. Klinicky nacházíme nebolestivou, tuhou, solidní, polokulovitou, červenou až lividně zbarvenou vyklenující se rezistenci velikosti 1-3 centimetry, avšak popsána byla i plošně ložisková forma. MCC obvykle vytváří větší solidní ložiska vykazující charakteristický infiltrativnírůst difuzního typu. Při neporušené epidermis se povrch léze jeví hladký, lesklý, s prosvítajícími nepravidelně konfigurovanými angiektáziemi. Sekundárně však může dojít k ulcerativním změnám a následně ke krvácení a tvorbě krust. Charakteristický je velmi rychlýrůst během několika týdnů až měsíců. MCC má velkou tendenci k tvorbě lokálních recidiv a k časnému rozvoji metastáz do regionálních uzlin s následnou generalizací (kosti, mozek, játra a plíce). Někdy může být klinický obraz v počáteční fázi onemocnění velmi nenápadný, a/nebo se MCC navenek jeví dobře ohraničený v kontrastu s jeho rozsáhlou mikroskopickou invazí, což může vést k pozdní diagnóze či k nedostatečnému primárnímu chirurgickému ošetření.

   U 20-50 % pacientů s MCC byla anamnesticky objevena další kožní neoplazie, především bazocelulární a dlaždicobuněčný karcinom. Výskyt MCC může být dále sdružen s přítomností karcinomu prsu, karcinomu ovarií, leukémie, maligního lymfomu a anaplastického meningeomu.

   Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit metastatický malobuněčný karcinom plic, neuroblastom, kožní lymfom, metastatický karcinoid, amelanotický melanom, karcinom z potních žláz, některé formy bazaliomu, histiocytózu z Langerhansových buněk a Ewingův sarkom.

   Základem prevence MCC je pravidelná inspekce kůže v populaci, zejména pak u nejrizikovější skupiny imunokompromitovaných nemocných. Metodou léčby je radikální chirurgické odstranění tumoru s bezpečnostním lemem 2-3 centimetry do zdravé tkáně. Při postižení sentinelové uzliny se provádí disekce regionálních lymfatických uzlin. Pokud primární tumor byl větší než 2 cm, byly pozitivní resekční hranice, prokázalo se postižení sentinelové uzliny, a/nebo se jedná o imunosuprimované pacienty, následuje po chirurgickém odstranění tumoru adjuvantní radioterapie zaměřená do místa primárního tumoru a oblasti místních lymfatických uzlin. Účinnost rozdílných chemoterapeutických protokolů u MCC je většinou malá a medián přežití je jen v řádu měsíců. Paliativní chemoterapie se užívá u pacientů s pokročilým stadiem onemocnění či při recidivě tumoru po předchozí léčbě.

   Po chirurgickém odstranění má nádor tendenci k lokální recidivě v 27-60 %, k časnému postižení regionálních uzlin dochází ve 45-91 % a ke vzdáleným metastázám v 18-52 %. U stadia I (samostatný primární tumor) se uvádí 5leté přežití  65 %, u stadia II (přítomnost lokoregionálních metastáz) a III (přítomnost vzdálených metastáz) 42 %.

   V budoucnu bude snad možná vakcinační profylaxe či terapie Merkel cell polyomavirové infekce u rizikových pacientů. V úvahu připadá i terapeutické využití inhibice expresních genů zodpovědných za buněčnou proliferaci a apoptózu MCC pomocí sekvence oligonukleotidů nebo microRNAs, a případně kompletní eliminace MCC ovlivněním exprese tumor supresorového genu atonal homolog 1. Zkoumá se také antitumorózní efekt IFN-alfa.

Kazuistika I

   Léčili jsme 77letou ženu s anamnézou chronické ICHS se syndromem AP, paroxysmální fibrilací síní, hypertenzí, chronickou renální insuficiencí, DM II. typu komp. PAD, hypotyreózou a chronickou anémií. Pacientka prodělala hysterektomii s adnexektomií a nefrektomii pro metanefrogenní karcinom (1991). Postupně jí byly exstirpovány bazaliomy nosu (2003), dorza pravé ruky (2004) a pravého prsu (2006). V listopadu 2009 pacientce odstranil chirurg MCC z horního víčka vpravo a v únoru 2010 exstirpoval spinocelulární karcinom kůže dolní čelisti. Na našem oddělení jsme nemocné odstranili vpravo preaurikulární seboroickou veruku a při povrchní parotidektomii snesli metastázu do intraparenchymatózní lymfatické uzliny o průměru 1,5 cm. V červnu 2010 pacientka prodělala hemoptýzu z exulcerovaného MCC žaludku a v lednu 2011 opakovaně krvácela z ulcerovaných metastáz ústní sliznice, maxily a nosního průduchu. V únoru 2011 absolvovala paliativní radioterapii horní čelisti a podkožních metastáz. Zemřela v březnu na generalizaci MCC do GIT, sleziny, podkoží trupu a horních končetin.

Kazuistika II

   2. polymorbidní 77letý pacient trpěl chronickou ICHS, prodělal opakovaně AIM a desobliteraci koronárních tepen, dispenzarizován byl dále pro aneurysma abdominální aorty, hypertenzi a ICHDK. V lednu 2010 mu byl odstraněn chirurgem MCC (velikost průměru 6 mm) na levém horním víčku a následně byl reoperován pro přesah okrajů excize. Protože ultrazvukové vyšetření ani „panCT“ neprokázala diseminaci tumoru, klinický nález byl negativní, neindikoval melanomový tým Nemocnice v Českých Budějovicích další terapii, nemocný byl sledován onkologem. Pro rezistenci trvající 3 měsíce jsme v říjnu 2010 vykonali parciální povrchní parotidektomii vlevo. V povrchní části parotidy byl ohraničený tumor s částečným opouzdřením o průměru 2,5 cm. Peroperační histologický nález potvrdil metastázu MCC do intraparenchymatózní parotické lymfatické uzliny. Dále jsme provedli revizi krčních uzlin II. oblasti vlevo.

   Peroperační histologie z paketu uzlin 2,5 cm průměru neprokázala metastázy. Odstranili jsme rovněž solární keratózu temene hlavy velikosti 2 cm. U pacienta nebyla prokázána zobrazovacími metodami vzdálená generalizace MCC a v listopadu 2010 absolvoval aktinoterapii. Její komplikací byla postradiační sekretorická otitida vlevo, kterou jsme řešili inzercí transtympanální ventilační trubičky. Nemocný je 2,5 roku bez známek recidivy onemocnění v dispenzární péči onkologa a otorinolaryngologa.

Literatura

1. Akhtar S, Oza K, Wright J: Merkel cell carcinoma: report of 10 cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2000;43:755-767
2. Bischof M, van Kampen M, Huber P, Wannenmacher M: Merkel cell carcinoma: the role of radiation therapy in general management. Strahlenther Onkol 1999;175:611-615
3. Gollard R, Weber R, Kosty MP, Greenway HT, Massullo V, Humberson C: Merkel Cell Carcinoma – Review of 22 Cases with Surgical, Pathologic, and Therapeutic Considerations. Cancer 2000;88:1842-51
4. Jirásek T, Matěj R, Pock L, Knotková I, Mandys V: Karcinom z Merkelových buněk – imunohistologická studie v souboru 11 pacientů. Čes.-slov.Patol., 45, 2009, No. 1, p. 9-13
5. Krejčí K, Zadražil J, Tichý T, Horák P, Ciferská H, Modulová M, Zezulová M, Zlevorová M: Kožní karcinom z Merkelových buněk. Klin Onkol 2010; 23(4):210-217
6. McAfee WJ, Morris CG, Mendenhall CM, Werning JW, Mendenhall NP, Mendenhall WM: Merkel cell carcinoma. Cancer 2005;104:1761-1764
7. Toker C: Trabecular carcinoma of the skin. Arch Dermatol 1972;105(1):107-110
8. Vantuchova Y: Karcinom z Merkelových buněk. Dermatologie pro praxi 2007; 3-4:137–139