Karcinom prsu u pacientek léčených v mladém věku pro M.Hodgkin

Úvod:
Karcinom prsu je celosvětově nejčastějším zhoubným nádorem u žen. Hodgkinův lymfom je mnohem méně častějším onemocněním, zato patří k nejlépe léčitelným malignitám vůbec. Již dlouhou dobu je známo, že nemocní, kteří dlouhodobě přežívají po léčbě M.Hodgkin (MH) v mladém věku, mají vyšší riziko vzniku sekundárních malignit než ostatní populace. Zatímco do 10 let po léčbě převažují akutní leukémie a NH lymfomy, od druhé dekády vzrůstá riziko solidních nádorů. Jde o nádory plic, kolorekta, štítné žlázy a u žen zejména prsu. Zatímco léčba karcinomu prsu jako primární malignity je poměrně dobře známá, optimální přístup k ca prsu jako sekundární malignitě po léčbě MH zůstává stále nejasný. Etiologicky se může uplatňovat imunitní dysbalance spojená s H.lymfomem samotným a/nebo navozená léčbou, stejně jako karcinogenní působení radio- a chemoterapie.
Ve studii Hancocka ze Stanfordské univerzity (1993) bylo hodnoceno relativní riziko ca prsu u 885 žen léčených v letech 1961-1990 pro MH. Výrazný rizikovým faktorem byl věk pacientky v době ozařování: nejvýraznější riziko bylo při ozařování do 15 let věku a bylo statisticky významné u osob mladších 30 let v době ozařování. Dalším rizikovým faktorem byla doba od léčby MH s dramatickým zvýšením rizika po 15 a více letech sledování.
Woldenová a kol. ze Stanfordu v roce 2000 analyzovali 71 případů ca prsu z 1064 přežívajících žen po léčbě MH. Medián věku v době zjištění MH byl 24,6 roku a 42,6 roku u ca prsu. Relativní riziko ca prsu (ve vztahu k standardní populaci) bylo 4,7. S prodlužujícím se intervalem sledování toto riziko narůstalo. Ženy léčené pouze zářením neměly během prvních 15 let riziko statisticky významné, léčené kombinací RT + CHT ano. Sekundární nádor v prsu byl zjištěn nejčastěji pacientkou (63%), při mammografii (30%) a jen v 7% vyšetřujícím lékařem. Sekundární malignity prsu byly podobné primárním, pozorovaným ve standardní populaci, a to jak v histologických podtypech, v postižení axily (27%+), v pozitivitě estrogenních receptorů (63%+) a pozitivní rodinné anamnéze. 95% bylo léčeno samotnou mastektomií z obavy před opakovanou iradiací. Prognóza pacientek byla obdobná jako u ostatní populace.
Travisová a kol. z NCI uveřejnili v roce 2003 srovnávací studii 105 žen léčených v mládí pro MH u kterých se později vyvinul ca prsu s 266 jinými pacientkami s MH, u kterých nádor prsu nevznikl. Účelem bylo zhodnotit efekt léčby (radio- a chemoterapie) na relativní riziko vzniku ca prsu. Pacientky léčené dávkou RT >4 Gy na oblast hrudníku měly 3,2x větší pravděpodobnost vzniku ca prsu než ty, které ozařovány nebyly. Při dávkách >40Gy bylo toto riziko dokonce 8x vyšší. Zvýšené riziko přetrvává ještě 25 let po léčbě. Zároveň Travisová zjistila, že CHT s alkylačními cytostatiky snižuje riziko ca prsu. Stejný efekt mělo i ozáření oblasti ovarií.
K obdobným závěrům přišla i studie van Leeuwenové z holandského Cancer Institute v roce 2003. Pacientky léčené současně RT a CHT měly o 61% nižší riziko ca prsu než léčené samotnou RT. Autoři předpokládají, že uměle navozená menopauza má protektivní vliv na pozdější vznik ca prsu.
Travisová uveřejnila v roce 2005 rozsáhlou studii 3817 přežívajících žen, kterým byl diagnostikován MH v letech 1965-1994. Účelem studie bylo odhadnout absolutní riziko vzniku ca prsu. Jejich závěry lze shrnout: absolutní riziko vzniku ca prsu se zvyšuje:

• s věkem ženy v době diagnózy MH
• 
  
• délkou sledování a
• 
  
• výší dávky záření na oblast hrudníku.

Tabulka: pravděpodobnost vzniku ca prsu v závislosti na věku v době dg.MH a délce sledování (platí pro pacientku, která obdržela dávku >40 Gy technikou EF (mantle-field) a nedostala alkylační cytostatika):


Je třeba si uvědomit, že všechny až dosud publikované studie zpracovávaly období do let 1994-97, kdy se používaly toxičtější režimy chemoterapie (MOPP) a ozařování technikou EF (mantle-field). Neexistuje studie, která by takto detailně hodnotila riziko chemoterapie ABVD +/- radioterapie technikou IF.

Pacienti a metodika:
V letech 1969-1985 jsme na našem pracovišti léčili a později sledovali 5 žen s diagnózou sekundárního ca prsu po léčbě MH. Ve 2 případech šlo o dívky, které se s MH léčily a později byly sledovány na jiném pracovišti. Souhrn údajů o nemocných udává tabulka:



Výsledky:
Z malého souboru pacientů nelze dělat jednoznačné závěry. Ve všech případech šlo o pacientky v „rizikovém“ věku do 30 let v době dg. MH. Dávka RT nepřekročila 30 Gy. Z chemoterapeutických režimů bylo použito 3x COPP a 1x ABVD (+1xABVD jako „salvage“ režim). Obě pacientky, které měly relaps MH, byly úspěšně vyléčeny a stále přežívají, naproti tomu pacientky s CR po léčbě MH buď později na ca prsu zemřely, nebo přežívají s meta. Obě pacientky s lobulárním ca prsu zemřely. Stav steroidních receptorů ani exprese Her2/neu neměly vliv na prognózu pacientek. 2 pacientky byly léčeny ve věku 12 let ve FNUSA. Po 15, resp.20 letech sledování v MOÚ Brno došlo k rychlému vzniku pokročilého resp.generalizovaného ca prsu a obě nemocné zemřely na rozsáhlou generalizaci do plic, kostí a mozku.

Diskuze:
Jaké jsou možnosti přístupu k těmto pacientkám:

1. v léčbě MH – nové režimy CHT bez alkylačních látek, používání IF RT a dávek do 30 Gy, používání nových diagnostických metod (PET) ke zhodnocení efektu CHT, snaha zcela vynechat RT s výjimkou bulky postižení nebo u přetrvávající masy (jak navrhují např.Longo, Aleman, Canellos aj.)
   
2. v dispenzarici po léčbě MH – časný a častější skríning, použití jiných vyš.metod (NMR, UZV).
   Návrh radiologické společnosti na dispenzarizaci žen po léčbě MH v mladém věku: Ženy, kterým bylo v době léčení 29 let a méně, by si měly provádět samovyšetřování prsu měsíčně od 8. roku po léčbě. Od stejné doby je vhodné provádět pololetně také klinické vyšetření prsu. Základní mamogram by měl být 8. rok po léčbě, od 10. roku po léčbě mamografie pravidelně každoročně. Ženy, kterým bylo v době léčby 30 let a více, by bylo vhodné sledovat podle následujícího schématu: samovyšetřování od 30. roku věku měsíčně, klinické vyšetření od 30. roku věku ročně,mamografie od 40. do 50. roku každoročně, u žen nad 50 alespoň jedenkrát za 2 roky (při dalším významném rizikovém faktoru každoročně). U žádné z žen není ultrasonografie primární diagnostickou metodou, v některých případech však mamografii vhodně doplňuje (Daneš a kol., 2003)
   
3. v léčbě sekundárních ca prsu nejsou žádné rozdíly od léčby primárních, výsledky a prognóza jsou, pokud je onemocnění zachyceno včas, srovnatelné.

Závěry:

• Rizikové jsou ženy léčené do 30.roku věku (a obzvláště do 15.roku), u nichž součástí léčby bylo ozáření hrudníku. Riziko vzniku ca prsu je u nich přibližně desetinásobné oproti ostatní zdravé populaci.
• 
  
• Riziko narůstá v období 15-19 let po léčbě
• 
  
• CHT pravděpodobně nezvyšuje dlouhodobé riziko ca prsu, naopak může mít protektivní vliv navozením předčasné menopauzy (neplatí pro moderní režimy ABVD)
• 
  
• Sekundární nádory prsu po léčbě MH odpovídají histopatologicky i prognosticky primárním nádorům ve standardní populaci, vyskytují se však v mladším věku (do 50 let), postiženy bývají vnitřní kvadranty a častější je bilaterální postižení.
• 
  
• Při dispenzarizací žen, léčených do 30 let pro MH, je nutno upravit režim pravidelných klinických a mammografických kontrol a instruovat ženy o nutnosti samovyšetřování prsů.
• 
  
• Při dispenzarizaci žen po extenzivním ozáření oblasti prsů lze zvážit preventivní podávání
  TMX.
• 
  
• Dosavadní závěry vyplývají z hodnocení studí užívajících MOPP a EF RT
  (příp.kobaltového ozařovače) a předpokládá se, že riziko současných léčebných režimů
  používajících ABVD a minimalizujících dávku RT bude nižší.
• 
  
• Naše (malé) zkušenosti potvrzují tyto závěry a nabízí se zpracování bohatých dat