Karcinom anu

• tumor z epitelu análního kanálu popř. kůže okraje anu
• 1-2% z malignit celkově, 0,9% z tumorů GITu, častější u žen, průměrný věk 60-65let (Kocáková, Diagnostika a léčba vybraných maligních nádorových onemocnění, MOÚ 2005)
• tendence k nárůstu onemocnění, především u mužů a posunu do mladších věkových katergorií (1955-65 pod 64 let 24%, 1985-95 již 75%), výrazný nárůst u mužů mladších 45-i let (Holland a Frei, Cancer medicine, 2004)

Rizikové faktory

• Kouření
• Virová infekce
  • u spino- a bazocelulárního ca papilomaviry (HPV 16 a 18 – producenti proteinů E6 a E7 blokujících p53 a Rb), HSV, HIV
  • rizikové sexuální chování
  • imunosupresní stavy (transplantace, AIDS,..)
  • prekancerosy (AIN, m. Bowen,..)
  • chronická perianální onemocnění (fisury,condylomata…)

Histologická skladba

• squamózní ca – 70%
• kloakogenní ca 20-25%
• mukoepidermoidní ca
• další možné typy:
  – melanom – 3%
  – adenokarcinom
  – basaliom
  – malobuněčný ca
  – lymfom a Kaposiho sarkom (u AIDS)

(Kocáková, Diagnostika a léčba vybraných maligních nádorových onemocnění, MOÚ 2005)
Charakteristika dle lokalizace (Klener, Klinická onkologie, Galén 2002)



Biologické chování

• tumory z epitelu análního kanálu agresivnější -častěji metastazují, především lymfogenně(infiltrace spádových uzlin až u 60% pacientů), via hematogenní šíření zakládány vzdálené metastázy (játra až u 8%, méně často plíce, vzácně skelet)
• tumory okraje análního kanálu -spíše lokální, exofytický růst

Prognostické faktory

lokalizace a histologická povaha tumoru
klinické stadium (u T1 a T2 5-ileté přežití více než 80%, u N+ pouze 40%)
grading (u G1-2 5-ileté přežití více než 75%)
pohlaví (u žen příznivČjší prognóza)
aptibilita k léčbě

Symptomy onemocnění

• anální dyskomfort, porucha defekace
• krvácení, rozpad, zápach
• lokální expanze do přilehlých tkání
• příznaky infiltrace jater event. postižení jiného vzdáleného orgánu
  
• symptomy rozvinutého nádorového onemocnění

Diagnostika

• klinické vyšetření -anamnéza, fyzikální vyš. (včetně per rectum), gynekol. vyšetření u žen, laboratorní vyšetření včetně TM
• anoskopie, TRUS, rtg hrudníku, UZ třísel, CT břicha a pánve
  
• histologické vyšetření suspektní afekce v anorektu (platí i pro lymfatické uzliny) včetně FNB event. i histologie při pochybnostech
• 
  
• soubor 192 pacientů (medián věku v dobČ zjištČní diagnózy 58let, 119 žen, 73 mužů), sledování po 10let (1984-94)
• 143 (74%) spinoca, 36 (19%) adenoca, 7 (4%) melanom, u zbývajících 6 (3%) pacientů neuroendokrinní tu (2x), karcinoid, Kaposiho sarkom, leiomyosarkom, lymfom
• četnost T: T1 3%, T2 46%, T3 28%, T4 12%
• celkové 5-ileté přežití 53% (spinoca 57%, adenoca 63%, melanom 33%), T1 62%, T2 57%, T3 45%, T4 17%, rekurence 34%

(Klas et all, malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, tratment, and outcomes, Cancer 1999, 8: 1686)


Principy léčby

• v minulosti základní léčebnou modalitou chirurgický výkon – většinou mutilující abdominoperineální amputace anorekta
• 1984 Negro a kol. – prezentace výsledků 6-i pacientů léčených kombinaþní léčbou – konkomitantní CH/RT (30Gy + 5FU/MMC) v neoadjuvanci, poté APR, kde histologické vyšetření resekátu bylo u 5-i pacientů negativní
• nyní preference konzervativního postupu zachovávajícího svěraů, základem a metodou první volby jekonkomitantní CH/RT s 5FU/MMC (DDP), chirurgické řešení je vhodné pro malé léze řešitelné radikálně se zachováním sfinkteru a pro pacienty s onemocněním konzervativně neřešitelným, rezistentním nebo recidivujícím
• Stadium 0: radikální excize slizniční léze
• Stadium I a II: radikální excize pouze lézí menších než 2cm za předpokladu, že neinfiltrují svěrač, jinak indikace ke konkomitantní CH/RT
• Stadium IIIA: základní léčebnou metodou konkomitantní CH/RT, v případě perzistence onemocnění doplněná o chirurgický výkon popř. RT
• Stadium IIIB: neoadjuvantní CH/RT, poté chirurgický výkon dle aktuálního rozsahu onemocnění, řešení infiltrace uzlin (i ve 2. době), léčba v rámci klinické studie
• Stadium IV: léčba zaměřená na maximální kontrolu nemoci a/nebo kvalitu života pacienta, léčba v rámci klinické studie
• Recidiva: postup v návaznosti na léčbu primárního onemocnění, u lokálních recidiv většího rozsahu ale většinou APR

EORTC protokol 22861
5-fluorouracil 750mg/bm/24hod i.v. kont. D1-5, týden 1 a 5
Mitomycin C 15mg/bm i.v. D1, týden 1 a 5

+ radioterapie 45/Gy/5 týdnů (25x1,8Gy), event. ještě boost 10-15Gy (6 týdnů po ukončení 1. série RT)
- psychické i fyzické předpoklady zvládnout několikatýdenní léčbu s kontinuální aplikací 5FU (zajištění adekvátního žilního přístupu, CAVE vazospazmy), možná toxicita MMC
(dle Bartelinka a kol. – CR 80% u CH/RT x 54% u RT)

RTOG 8704 ECOG 1289
5-fluorouracil 1000mg/bm/24hod i.v. kont. D1-4, týden 1 a 5
Cisplatina 100mg/bm i.v. D1
+ radioterapie 45Gy (25x1,8Gy) , boost 9Gy
- CAVE deprese kardiální resp. renálních funkcí, neurotoxicita

• radioterapie:
  - zevní: prioritní, základní dávkou (dle vČtšiny autorů) 45Gy event. + boost, v případě perzistence onemocnění
  možno doplnit na 55-59Gy (RTOG 9811)
  - brachyRT: intersticiální forma aplikace, požívány iridiové a radiové jehly
  - možná i kombinace obou metod (Klener 2002)
• 
  
• chemoterapie: 5-fluorouracil v kont. aplikaci, doplněný dalším cytostatikem – za základní považovány mitomycin C a cisplatina, dále testována karboplatina, taxany, gemcitabin, vinblastin, raltitrexed
• u pokročilých nálezů kombinace s chirurgickým výkonem
• RT + monoterapie 5FU – vhodná pro rizikovější (starší) pacienty: Charnley et all (2003, Leeds): 16 pacientů, medián vČku 81 let, 30Gy + FU 600mg/bm /24hod D1-4 – „well tolerated“, všichni pacienti léčbu absolvovali dle plánu, závažná toxicita (gr.3, kožní) 1x, follow-up 16 měsíců – CR 73% (13/16), OS 69%

Pokročilé nebo rezistentní onemocnění, parciální remise, recidiva

• u pokročilého onemocnění kombinace léčebných metod
• Pfeifert et all. – 39 pacientů (T nad 4, N+) – 2 cykly FU (800mg/bm/24hod D1), poté 2 cykly stejné chemoterapie v konkomitanci s radioterapií 45Gy + boost 15-20Gy za 6 týdnů. Přešetření za 8 týdnů od ukončení léčby prokázalo CR u 96% pacientů.
• RTOG 8704 ECOG 1289 – v případě pozitivity histologického vyšetření po konkomitantní CH/RT s FU(+MMC) záchranný režim – boost 9Gy s FU(1000mg/bm/24hod D1-4) +DDP (100mg/bm D1), dle výsledku event. indikace APR. CAVE postupná pomalá regrese spinocelulárních karcinomů po terapii (i až 12 mČsíců) –přešetření ne dříve než za 6 týdnů po ukončení léčby a před indikací další léčby zvážit verifikaci perzistence histologicky (někde biopsie doporučována jako standard v rámci vlastního přešetření – RTOG 8704 ECOG 1289)
• u recidivy postup dle věku pacienta a PS, rozsahu recidivy, již použité léčby
• u rezistentního onemocnění zvážit APR

Follow-up

přešetření na dříve než za 6 týdnů po ukončení léčby

– základní vyšetření včetně laboratorního a tumorosních markerů u spninoca (SCC, Cyfra 21-1), vyšetření per rectum, anoskopie event. i TRUS (byl-li proveden vstupně a v případě podezření na perzistenci), palpační + UZ vyšetření ingvin, otázka biopsie, rtg, CT vyšetření
– opakovat á 3 měsíce po první 2 roky

při detekci recidivy kompletní restaging (včetně rtg hrudníku, CT břicha a pánve, UZ ingvin)
Seznam zkratek

• APR abdominoperineální resekce
• cDDP, DDP cisplatina
• CR kompletní remise
• DSS disease specific survival
• EORTC European
• HIV Human Imunodefficieny Virus
• HPV Human Papilloma Virus
• HSV Herpes Simplex Virus
• CHT chemoterapie
• CH/RT chemoradioterapie
• FU, 5FU 5-fluorouracil
• MMC mitomycin C
• RTOG Radiation Therapy Oncology Group

Použitá literatura

1. Holland et Frei, Cancer Medicine, 6.vydání
2. Klener P., Klinická onkologie, Galén 2002 Kolektiv, Diagnostika a léčba vybraných maligních nádorových onemocnění, MOÚ 2005
3. NCCN practice Guidelines in Oncology – v.2.2006, Anal Carcinoma
4. Bartelink et all, Concomitantn radiotherapy and chemotherapy is superior to radiotherapy in treatment of locally advanced anal cancer, JCO, Vol. 15, 2040-2049
5. Doci et all, Primary chemoradiation therapy with fluorouracil and cisplatin for cancer of the anus: results in 35 consecutive patients, JCO, Vol 14, 1321-1325
6. Charnley et all, Effective treatment of anal cancer in the elderly with low-dose chemoradiotherapy, BJC (2005) 92, 1221-1225
7. Chauveinc1et all, Anal canal cancer traetment: practical limitations of routine prescription of concurrent chemotherapy and radiotherapy, BJC (2003) 89, 2057-2061
8. Johnson et all, Anal cancer incidence and survival: the surveillance, epidemiology and end results experience, 1973-2000, Cancer (2004) 101, 281-88
9. Klas et all, malignant tumors of the anal canal? The spectrum of disease, teratment and outcomes, Cancer (1999) 85, 1686-1693