Jaká je role metronomické chemoterapie v léčbě NET? Kazuistika pacientky s rozsáhlým karcinoidem jater.

Neuroendokrinní tumory (NET) jsou typickými reprezentanty rodiny nádorů s indolentním chováním, s charakteristickými příznaky způsobenými hormonální produkcí nádoru. Systémová léčba NET je ve většině případů jen málo efektivní. Použití analogů somatostatinu vede především k ovlivnění hormonálních projevů nádoru, ale má jen minimální vliv na redukci nádorové masy a regresi nádoru. Systémová chemoterapie má vzhledem k nízké proliferační aktivitě NET rovněž limitovanou roli, navíc je asociována se signifikantní toxicitou a nežádoucími účinky.

NET jsou nádory charakteristické abundantní vaskularizací a potenciálně jsou vhodným příkladem pro použití léčebné strategie, cílem které je ovlivnění angiogeze tumoru.

Preklinické farmakodynamické studie v současnosti ukázaly, že některé konvenčně používané cytotoxické léky se chovají jako antiangiogenní agens, pokud jsou podávány v nízkých dávkách kontinuálně po dlouhou dobu (zpravidla několik týdnů až měsíců). Toto antiangiogenní „metronomické“ podávání chemoterapie prokázalo signifikantní protinádorový efekt u celé řady nádorů. Cílem tedy není přímý cytotoxický efekt na nádorové buňky, ale zastavení proliferace nádoru působením na endoteliální buňky nádoru, zastavení novotvorby cév v tumoru a tím zastavení růstu a šíření nádoru. Vedlejší účinky metronomické chemoterapie jsou zpravidla minimální, léčba je velmi dobře tolerována a nevyžaduje hospitalizaci dítěte, může být aplikována v domácím prostředí. Kombinací metronomicky dávkované chemoterapie s některými dalšími známými specifickými inhibitory angiogeneze (např. inhibitory cyklooxygenázy 2) lze ještě antiangiogenní efekt posílit.

Kazuistika

11 letá pacientka s negativní rodinnou i osobní anamnesou. Od února 2002 si začíná stěžovat na nechutenství, řidší průjmovité stolice, objevuje se typický kožní flush a palpitace. Vstupním onkologickým vyšetřením zjištěn víceložiskový proces v játrech a postižení paraaortálních lymfatických uzlin (LU). Biopsie jater a histologické vyšetření extirpovaných LU potvrdilo diagnózu maligního karcinoidu. Nepodařilo se objasnit primární lokalizaci nádoru. Pacientka absolvovala opakovanou léčbu analogy somatostatinu pouze s částečným efektem a parciální kontrolou karcinoidového syndromu. Opakovaně byla léčena systémovou chemoterapií (kombinace cisplatina, vepesid), později Temodal v kombinaci se somatostatinovými analogy. Klinický stav i vyšetření potvrdily pouze stacionární stav. 2x absolvovala pro těžký karcinoidový syndrom radiofrekvenční termoablaci ložisek v játrech ve snaze ovlivnit nepříznivý vývoj onemocnění a zlepšit kvalitu života. Avšak efekt této léčby byl minimální, četnost i závažnost projevů karcinoidového syndromu byla beze změny. Proto od listopadu 2004 zahájila v paliativní intenci kombinovanou metronomicky dávkovanou perorální léčbu dle pilotní studie KDO FN Brno - COMBATI. (kombinace Celebrex, Roaccutane, Vepesid, Temodal) pro léčbu nádorů vysokého rizika a rekurentní nádory, u kterých není známá efektivní léčba 2. linie. Po 2 blocích léčby dochází k postupnému výraznému subjektivnímu zlepšení klinického stavu, ústupu projevů karcinoidového syndromu. Po 4 blocích léčby při kontrolním vyšetření octreotidovým skanem ustupuje pozitivita v lymfatických uzlinách, onemocnění je lokalizováno pouze v játrech. Dne 1. 3. 2007 pacientka úspěšně absolvuje transplantaci jater. Výkon i postoperační období bez komplikací. Histologie potvrdila viabilní ložiska maligního karcinoidu s nízkou proliferační aktivitou Ki-67 index 2%.

Pacientka je v současnosti 1 rok od transplantace ve věku 17 let v excelentním klinickém stavu, bez projevů karcinoidového syndromu. Hladiny nádorových markerů (5-HIOK, chromogranin A) opakovaně v normě. Trvá obraz 1. kompletní remise onemocnění, Karnofského index 100. Pacientka navštěvuje školu, účastní se všech aktivit věku přiměřených. Zúčastnila se letního tábora Barretstown v Irsku nadace Paula Newmana.

Závěry

Neuroendokrinní tumory (NET), v dětském věku nejčastěji reprezentovány karcinoidem, patří mezi vzácné typy nádorů nejistého biologického chování. V případě maligního karcinoidu s postižením jater obvykle pacienta ohrožují na životě a výrazně snižují kvalitu života především hormonální projevy nádoru ve formě těžkého karcinoidového syndromu. Standardně používané analoga somatostatinu, samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií či dalšími léky, mají jen 5 až 10% efekt na regresi nádoru. Metronomicky dávkovaná chemoterapie v kombinaci s dalšími antiangiogenními agens se jeví jako velmi perspektivní a efektivní metoda s pozitivním vlivem nejenom na klinické projevy karcinoidového syndromu, ale i s pozitivním antiangiogením a antiproliferativním účinkem. Definice její role a využití v léčbě NET vyžaduje další klinické studie.