JAK DÁL V SYSTÉMOVÉ LÉČBĚ KARCINOMU ŽALUDKU

Úvod

Výskyt karcinomu žaludku má klesající tendenci, přesto představuje závažný problém.

Existuje značná geografická variabilita s nejvyšším výskytem ve východní Asii a Jižní Americe a nejnižším výskytem v USA a v centrální a západní Evropě. V celosvětovém měřítku představují karcinomy žaludku čtvrté nejčastější nádorové onemocnění a druhou nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. V celoevropském měřítku představují karcinomy žaludku páté nejčastější nádorové onemocnění při čtvrté nejčastější příčině úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním. Při celkovém poklesu incidence byl zaznamenán relativní vzestup nádorů lokalizovaných v ezofagogastrické junkci a v oblasti kardie.

Základním předpokladem k dosažení dlouhodobého léčebného výsledku je radikální chirurgický výkon. Dlouhodobého přežití lze po samostatném chirurgickém výkonu dosáhnout pouze u 20% až 30% nemocných. Při samostatné kompletní resekci při extenzivním postižení spádových lymfatických uzlin je 5leté přežití kolem 7%.

Onemocnění je v časných stadiích často klinicky asymptomatické a více než u poloviny nemocných je diagnostikováno v pokročilém stadiu, kdy radikální resekční výkon není proveditelný. Přežití nemocných s karcinomy žaludku je horší v porovnání s nádory tlustého střeva a konečníku. Až u 80% nemocných po radikálním chirurgickém výkonu se objeví lokoregionální recidiva nebo nádorová diseminace. Otázkou je, zda-li je radikální chirurgický výkon dostačující pro dlouhodobý léčebný výsledek. Odpověď ano se týká jen omezeného počtu nemocných s minimálním rizikem lokoregionální recidivy nebo metastatického rozsevu. U velkého počtu nemocných ani optimální chirurgický výkon nezabrání následné nádorové diseminaci. Cestu k dosažení dlouhodobého léčebného výsledku představuje adekvátní chirurgický výkon plus eradikace reziduálního mikrometastatického procesu adjuvantní léčbou. Adjuvantní léčba je aplikována s kurativním záměrem a neadekvátní chirurgický výkon může výsledek adjuvantní léčby negativně ovlivnit.

Systémová léčba

Adjuvantní léčba

Obdobně jako existují geografické rozdíly ve výskytu karcinomů, tak jsou i rozdíly v léčebných přístupech.

Adjuvantní léčba perorálními fluoropyrimidiny (UFT a S1) se stala standardem v Japonsku, a to na základě průkazu prodloužení doby přežití po radikální resekci (D2) v porovnání se samostatným chirurgickým výkonem.

Na základě výsledků klinické studie (MAGIC, FNLCC) je ve většině Evropy a ve Velké Británii u primárně resekabilních nádorů používána perioperační chemoterapie, spočívající ve třech cyklech chemoterapie (ECF) podané předoperačně a třech cyklech podaných pooperačně. Vzhledem k non-inferioritě účinnosti capecitabinu (X) v porovnání s 5-fluorouracilem (5-FU) je v řadě center používán režim ECX. Na základě výsledků americké studie (North American Intergroup) je v USA více rozšířen režim adjuvantní chemoradioterapie. Přínos současně používané adjuvantní systémové léčby nelze považovat za dostačující. V provedené metaanalýze bylo demonstrováno pouze malé ovlivnění celkové doby přežití při adjuvantní chemoterapii. Větší prodloužení doby přežití bylo demonstrováno v pěti klinických studiích provedených v Asii (relativní riziko 0,74, 95% konfidenční interval [CI] 0,64-0,85) v porovnání se 14 studiemi mimo Asii (relativní riziko 0,90, 95% CI 0,85-0,96).

Je pravděpodobné, že výsledky medikamentózní léčby pokročilého onemocnění nelze přenést do adjuvantní léčby a je třeba vycházet ze zatím neúplně identifikovaných prediktorů léčebné účinnosti.

Systémová léčba pokročilého onemocnění

Optimální chemoterapie první linie není v současnosti definována. I přes množství randomizovaných klinických studií nelze stanovit optimální režim první linie. Při kombinované chemoterapii lze dosáhnout více objektivních léčebných odpovědí než při monochemoterapii. Znamená to jen mírné ovlivnění kontroly nemocí a doby přežití (řádově týdny až měsíce). V klinických studiích fáze III byl potvrzen pouze marginální benefit tripletů (kombinace 3 cytostatik) ve srovnání s dublety (kombinace 2 cytostatik). Největší přínos chemoterapie lze očekávat u nemocných v příznivém výkonnostním stavu (PS 0-1). Mezi základní režimy chemoterapie pro první linii léčby lze zařadit kombinaci ECF (epirubicin, cisplatina,5-fluorouracil), DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil), EOX (epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) a DDP/5-FU (cisplatina, 5-fluorouracil), viz tabulka 1. Nepříznivým faktorem pro účinnost paliativní chemoterapie je difúzní infiltrace žaludku nádorem (linitis plastica) a peritoneální rozsev.

U nemocných starší věkové skupiny a v horším výkonnostním stavu je možné uvažovat o infuzním režimu s leukovorinem modulovanym 5-fluorouracilem (5-FU) nebo o monoterapii capecitabinem. Mezi další uváděné alternativy patří monoterapie irinotekanem a týdenní aplikace taxanů.

Tabulka 1: Účinnost chemoterapeutickÝch režimů v 1. linii léčby

Shrnutí klinických studií fáze III: REAL-2:

• capecitabin nemá nižší účinnost než infuzní 5-FU
• oxaliplatina nemá nižší účinnost než cisplatina
• prodloužení přežití při porovnání kombinace EOX (epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) s kombinací ECF (epirubicin, cisplatina, 5-FU)

V-325:

• kombinace DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil) má vyšší účinnost (doba do progrese onemocnění) v porovnání s kombinací DDP/5-FU (cisplatina, 5-FU) ale vyšší toxicitu

V současnosti nejsou k dispozici výsledky studií fáze III pro výběr druhé linie, takže nelze určit optimální léčbu ani v druhé linii. Počet objektivních léčebných odpovědí ve studiích fáze II je nízký. Chemoterapie druhé linie je přínosná jen u některých nemocných, budoucnost je kromě nových léků ve správném výběru. U nemocných s delší léčebnou odpovědí v první linii chemoterapie je možné zopakování stejné léčby.

Trastuzumab

Novou možností léčby karcinomů žaludku zvýšeně exprimujících HER2 onkoprotein žaludku je účinná rekombinantní monoklonální protilátka proti HER2 receptoru (trastuzumab), doposud prokazatelně účinná u vybraných typů karcinomů prsu. Jedna se o historicky první průkaz účinnosti cílené léčby trastuzumabem při stejné cílové struktuře, ale jiné primární lokalizaci nádorové choroby (pozn. u nemalobuněčných plicních karcinomů nevyzněly výsledky přesvědčivě). HER2 pozitivita je detekována přibližně u 20% nemocných a je spojena s horší prognózou. V preklinických in vitro a in vivo studiích byla prokázána účinnost antiHER2 terapie při použití jak trastuzumabu, tak lapatinibu a výsledky podnítily organizaci klinických studií fáze III. Přínos trastuzumabu v léčbě pokročilých HER2 pozitivních adenokarcinomů žaludku a gastroezofageální junkce byl hodnocen v klinické studii fáze III ToGA, porovnávající konvenční chemoterapii (6 cyklů kombinace cisplatiny a infuzního 5-fluorouracilu nebo p.o. podávaného capecitabinu) samostatně nebo v kombinaci s trastuzumabem (8 mg/kg nasycovací dávka, 6 mg/kg udržovací dávka každé tři týdny do progrese). Do klinické studie bylo zařazeno celkem 594 nemocných (3 807 ve screeningu, tzn. 22,1% pacientů bylo HER2 pozitivních) s imunohistochemicky prokázanou 3+ for HER2 expresí nebo pozitivitou při fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Počet objektivních léčebných odpovědí byl signifikantně vyšší ve skupině léčené trastuzumabem (47 versus 35%). Při mediánu doby sledování od 17,1 do 18,6 měsíců byl medián doby přežití (primární cíl klinické studie) signifikantně delší po přidání trastuzumabu (13,8 versus 11,1 měsíců). Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný pro obě ramena klinické studie s výjimkou vyššího výskytu průjmových komplikací G 3 a 4 (9 versus 4%) a asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory (LVEF, 5 versus 1%). Pouze u jednoho nemocného bylo pozorováno srdeční selhání G 3-4 (versus 2 v kontrolní skupině).

Lapatinib

Předmětem klinických studií je též duální tyrosinkinazový inhibitor epidermálního růstového faktoru (HER1, HER2) – lapatinib. V probíhající klinické studii je kombinován s paklitaxelem při kontrolním rameni se samostatným paklitaxelem u chemoterapií již předléčených nemocných.

Literatura

1. Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 28, 2010;687-697.
2. Karpeh MS, Leon L, Klimstra D, Brennan MF. Lymph node staging in gastric cancer: is location more important than number? An analysis of 1,038 patients. Ann Surg 2000;232:362-71.
3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
4. Fuchs CH.S. American Society of Clinical Oncology. Educational book 2006 Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 21 (Supplement 5):2010,50-54.
5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730.
6. Melichar B. Trastuzumab v léčbě metastazujícího karcinomu žaludku. Farmakoterapie, 2010;58-62.
7. Ryška A. Rozkoš T. Laco J. Testování HER/neu u karcinomu žaludku – nová výzva i naděje? Farmakoterapie, 2010;52-58.

prof. MUDr. Luboš Petruželka; Onkologická klinika VFN a 1. LF UK; Katedra klinické onkologie IPVZ; e-mail: lubos.petruzelka@seznam.cz