Intersticiální pneumonie jako projev toxicity kombinované léčby rituximabem, filgrastimem a cyklofosfamidem.

Standardem léčby CD 20 pozitivních indolentních či agresivních nonhodgkinských lymfomů je kombinovaná chemoterapie CHOP (ccyklofosfamid, adriamycin, vincristin, prednison) v kombinaci s protilátkou anti CD20 rituximabem. Nejčastějším projevem toxicity chemoterapie je myelosuprese s rychlou restitucí hemopesy. V případě komplikující neutropenie či intenzifikace je nutné podávání růstových faktorů bílé krevní řady. Filgrastim, (G-CSFgranulocyte colony stimulating factor) je jeden z nejčastěji podávaných. Charakteristické nežádoucí účinky vyskytující se asi u 30% nemocných, kterým je G-CSF podáván, jsou bolesti kostí, hlavy a únavnost. Vzácněji je popisována též plicní toxicita se symptomy kašle, dušností a intersticiálními či alveolárními plicními infiltráty. Z literatury je známo také několik případů rozvoje ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrom). GCSF může též potencovat funkci monocytů, makrofágů a endoteliálních buněk, které na svém povrchu exprimují receptory pro G-CSF, a tím regulovat produkci cytokinů. Důsledky této regulace mohou však být závislé na době vzniku neutropenie a na době vzniku infekční komplikace, což dokazují v literatuře publikované případy, u nichž paradoxně podávání G-CSF má protektivní efekt na vznik ARDS. Dále z publikovaných kauzuistik vyplývá, že k rozvoji pneumonitidy dochází až po restituci neutropenie. Lze tedy implicitně předpokládat, že bez přítomnosti neutrofilů nedojde k rozvoji plicní toxicity. Rizikovým faktorem pro vznik ARDS se zdá být nejpravděpodobněji infekční pneumonie předcházející normalizaci počtu neutrofilů a stupeň leukocytózy po odeznění neutropenie. Jelikož k rozvoji k plicní toxicity dochází již po expozici nízkých kumulativních dávek jinak toxických cytostatik pro plicní parenchym, že G-CSF snižuje práh toxicity těchto cytostatik (cyklofosfamid, methotrexát, bleomycin). U cyklofosfamidu byl první projev plicní toxicity popsán v roce 1967 u nemocného s Hodgkinovým lymfomem. Jeho přesný mechanismu není znám. Metabolit cyklofosfamidu 4-hydroxycyklofosfamid je schopen indukovat poškození plicního parenchymu v důsledku imbalance oxidativního/anntioxydativního systému, čímž jsou plíce vystaveny možnému oxydativnímu poškození. Dalším z možných mechanismů je stimulace T lymfocytů, způsobující plicní fibrozu aktivací prozánětlivých mechanismů.
Dalším faktorem, spolupodílícím se na vzniku pneumotoxicity, může být i rituximab. V literatuře je popsáno několik kauzuistik intersticiální pneumonie indukované rituximabem. Možným spouštěcím mechanismem může být vzestup cirkulujících cytokinů jako je TNF-α, IL-6 a IL-8
V naší prezentaci budeme analyzovat skupinu pacientů starších 60-ti let, kteří byli léčeni intenzifikovaným režimem CHOP s filgrastimem a eventuálně s rituximabem pro agresivní nonhodkinské lymfomy. U 4 nemocných došlo k rozvoji atypické pneumonie, 1 nemocný umírá na polékovou pneumonitidu s rozvojem ARDS bez přítomnosti lymfomu. Zaměříme se na možné korelace hodnot neutrofilů, předcházející neutropenii a infekční komplikacích a vzniku pneumonitidy.
Většina dosud publikovaných studií s G-CSF i s rituximabem měla za hlavní cíl stanovení účinnosti obou látek, a nebyla zaměřena na sledování toxicity. Proto řada projevů plicní toxicity mohla a může unikat i pod jiným klinickým obrazem, nejčastěji atypické pneumonie. Lze předpokládat, že i jiné predisponující faktory jako nikotinismus, věk, plicní chronické afekce, mohou zvýšit riziko vzniku pneumotoxicity.