Infekční komplikace léčby maligních lymfomů

Infekce jsou spolu s nezvládnutelnou základní chorobou hlavními příčinami smrti u nemocných se zhoubnými nádory. Původci infekcí u onkologických nemocných jsou především bakterie, méně často kvasinky nebo vláknité houby a jen u nejvíce imunokompromitovaných pacientů (zvláště pak hematoonkologických nemocných) pak viry nebo zcela výjimečně parazité. Asi 15% všech infekcí tvoří polymikrobiální infekce. Zdrojem infekce je především pacientova mikroflóra (především zažívací trakt), méně často jde pak o infekci získanou ze zevního prostředí (inhalovaný vzduch, přenos rukama personálu...). Příčin zvýšené náchylnosti onkologických nemocných k infekcím je několik. Samotné základní nádorové onemocnění způsobuje narušení imunity. S vysokým rizikem infekčních komplikací je třeba počítat především u nemocných, u nichž se nedaří nádorové onemocnění zvládnout a zejména pak u pacientů s progredující chorobou. Při úspěšné léčbě maligního onemocnění se obvykle riziko infekčních komplikací snižuje. Dalšími faktory zvyšujícími riziko infekčních komplikací u onkologických nemocných jsou protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie a protinádorové protilátky), neutropenie (pokles neutrofilů < 1,0x109/l; riziko infekce stoupá s hloubkou a délkou neutropenie), narušení fyziologických bariér nemocného, malnutrice, imobilizace a jiná přidružená onemocnění (selhávání ledvin, diabetes mellitus...).

Nejčastější lokalizované formy infekce u onkologických nemocných ukazuje tabulka č.1. Mezi nimi je nejvíce frekventní pneumonie s výskytem cca 15-30% dokumentovaných infekcí.



Jestliže je však přítomna hluboká neutropenie nemusí docházet ke klasickým klinickým nebo rentgenologickým příznakům infekce a jediným projevem infekce je pak horečka nad 38°C. Stav, kdy jedinou známkou infekce u neutropenického nemocného je pouze febrilie a dostupnými vyšetřovacími postupy nebyl nalezen zdroj infekce a kultivačně nebyl prokázán žádný patogen, nazýváme febrilní neutropenií, která je absolutně nejčastější formou infekce u těchto nemocných. Infekce u neutropenického pacienta a to jak s klinickým a mikrobiologickým průkazem zdroje infekce tak i bez něho (tzn. febrilní neutropenie) může vést velice rychle (během několika hodin) ke generalizaci infekce, tzn. rozvoji sepse až septického šoku. Mortalita rozvinutého septického šoku je u neutropenických pacientů bez adekvátní antimikrobiální léčby velmi vysoká.

1. Bakteriální infekce
   
   Nejčastějšími původci infekcí u onkologických nemocných jsou infekce bakteriální. Zastoupení jednotlivých bakteriálních kmenů ovlivňují antimikrobiální profylaktická a empirická léčba stejně tak jako lokální epidemiologické faktory. Od 80. let minulého století výrazně dominují infekce grampozitivní (probíhají až na výjimky pozvolně) nad gramnegativními (probíhají velmi prudce). V posledních letech se však zdá, že se tento poměr minimálně vyrovnává a to na vrub polyrezistentních gramnegativních patogenů. Ve skupině G+ infekcí mají absolutní predominanci záchyty streptokoků, enterokoků a stafylokoků (velká část záchytů stafylokokových kmenů však představuje pouze kontaminaci). Z G- infekcí jsou nejčastějšími původci Escherichia coli, Klebsiella sp. a Pseudomonas aeruginosa. Diagnostika bakteriálních infekcí je založena na klinickém, laboratorním, zobrazovacích a mikrobiologickém vyšetření. Nejčastější lokalizace a klinické projevy bakteriálních infekcí jsou uvedeny v tabulce č. 1.
   
   
2. Mykotické infekce
   
   Mykotické infekce představují skupinu infekčních komplikací, které jsou u onkologických nemocných spojeny s velmi závažnou prognózou. Hlavními rizikovými faktory pro vznik mykotických infekcí jsou hematologická malignita, transplantace krvetvorné tkáně (hlavně alogenní), reakce štěpu proti hostiteli, neutropenie trvající déle jak 10 dní a kortikoterapie.
   
   Podle stupně invazivity můžeme mykotické infekce rozdělit na povrchové (postihující tělesné povrchy - např. orofaryngeální kandidóza, aspergilom...) a invazivní (invadující do tkání-kandidémie, kandidová meningitida, invazivní aspergilóza plic, diseminovaná aspergilová infekce...). Invazivní infekce plic vyvolané mykotickými patogeny představují v současné době nejčastější formu oportunních infekcí u imunokompromitovaných nemocných.
   
   Mykotické infekce mohou být způsobeny jednak vláknitými houbami (Aspergillus sp., Zygomycetes, Fusarium sp.) a jednak kvasinkami (Candida albicans a non-albicans, Cryptococcus sp.). V posledním desetiletí došlo z celé řady příčin (např. profylaxe flukonazolem, změna v transplantačních postupech) ke změně v epidemiologii invazivních mykotických infekcí u pacientů s hematologickou malignitou. Incidence invazivních kandidových infekcí se snížila a stále častěji je způsobena flukonazol rezistentními kmeny. Naopak došlo k nárůstu incidence infekcí vyvolaných plísněmi, především invazivních aspergilových infekcí, které dnes tvoří většinu z invazivních mykotických infekcí u pacientů s hematologickou malignitou. Stále častější jsou pak také infekce vyvolané vzácnými plísněmi (Fusarium sp., Mucor sp.). Z klinického pohledu tvoří jednoznačně nejvýznamnější skupinu (s výjimkou pneumocystové pneumonie) primární plicní infekce vyvolané vláknitými houbami - a to zejména kmeny aspergilů. Invazivní aspergilóza (IA) je dnes absolutně nejčastější invazivní mykózou u hematoonkologických nemocných a incidence IA u nejvíce rizikových skupin pacientů zde dosahuje až 20% (alogenní transplantace krvetvorné tkáně, akutní leukémie). Diagnóza invazivních mykotických infekcí je často velice komplikovaná a stanoví se na základě kombinace klinického vyšetření, zobrazovacích metod, mikrobiologického vyšetření (kultivační i nekultivační metody) a/nebo histologického vyšetření u nemocného s rizikovými faktory. Na základě těchto diagnostických metod můžeme pak invazivní mykotickou infekci označit jako jistou, pravděpodobnou a možnou. Příznaky IA jsou však u imunokompromitovaných nemocných s omezenou možností zánětlivé odpovědi většinou pozdní a nespecifické. Kultivační vyšetření ze sterilních materiálů je často negativní anebo pozdně pozitivní a histopatologická diagnóza, která vyžaduje invazívní proceduru k získání vzorku tkáně, je u kritických a pancytopenických pacientů jen velmi obtížně proveditelná. Standardní mikrobiologické a histologické
   metody, přesto, že představují základní kámen v definitivní diagnóze IA, bohužel v běžné klinické praxi tedy selhávají. Konvenční zobrazovací metody (prostý rentgenový snímek plic) opět přináší informaci pozdní
   a nespecifickou. Jednoznačně největší přínos ze zobrazovacích metod představuje HRCT plic. HRCT plic je pozitivní u 40-50% pacientů s IA a normální nálezem na prostém rentgenovém snímku plic. Výše zmiňované obtíže s včasnou diagnózou IA vedly v posledních letech k velmi výraznému rozvoji tzv. „nekultivačních diagnostických metod“, které využívají detekci antigenů buněčných stěn (sérologické metody-detekce galaktomannanu, stanovení panfungálního antigenu 1,3 ß-D glukanu) a nebo nukleových kyselin (molekulárně biologické metody) mykotických patogenů. Zatím co metody molekulárně biologické nejsou dosud kriteriem IA, metody sérologické jsou naopak již považovány za standard.
   
   
3. Virové infekce
   
   Virové infekce jsou častou komplikací onkologických onemocnění. Hlavní úlohu v obraně proti virovým infekcím hraje imunita zprostředkovaná T-lymfocyty. Proto stavy, které vedou k jejímu poškození jsou spojeny s rizikem vzniku virových infekcí. Nejčastěji se s virovými infekcemi můžeme setkat u hematoonkologických pacientů, a to především u nemocných po transplantaci krvetvorných buněk, zejména alogenních. Zde mohou virové infekce nezřídka končit letálně. Virové infekce u onkologických nemocných můžeme rozdělit na dvě skupiny. Infekce vyvolané herpesviry, které jsou zdaleka nejčastější. Společnou charakteristikou herpesvirů je vysoká promořenost v populaci, vznik latentní infekce po primoinfekci a z toho vyplývající možnost endogenní reaktivace viru v období imunodeficitu. Dále infekce vyvolané ostatními (neherpetickými) viry-adenoviry, respirační viry (RS-virus, virus influenzy a další), které jsou méně časté.
   
   
4. Infekce vyvolané Pneumocystis jiroveci
   
   Pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci (carinii) je typickou oportunní infekcí. Hlavními rizikovými faktory jsou alogenní transplantace krvetvorné tkáně, GvHD, kortikoterapie a lymfopenie s inverzním poměrem CD4+/CD8+ lymfocytů. Zavedení profylaxe trimetoprim-sulfametoxazolem snížilo incidenci pneumocystové pneumonie u nemocných po transplantaci krvetvorné tkáně z přibližně 10% na současnou hodnotu 0,3-0,5%. Mortalita však zůstává stále velmi vysoká - přibližně 30%. Dvě třetiny nemocných mají fulminantní začátek choroby s vysokou horečkou a rychlým rozvojem dušnosti, tachypnoe a těžké hypoxemie, ostatní mají subakutní začátek s nízkými teplotami, neproduktivním kašlem a pomalejším rozvojem dušnosti po dobu i několika dní. Nejčastějšími klinickými příznaky jsou dušnost (90%) a teplota (85%). Diagnóza se opírá o kombinaci výše popsaného klinického obrazu, nálezu atypické pneumonie při klinickém vyšetření a obrazu na RTG snímku hrudníku a nebo CT. Při provedení těchto zobrazovacích metod se nejčastěji setkáme s intersticiálními plicními infiltráty. Definitivní potvrzení etiologie však umožňuje pouze mikrobiologické vyšetření biologického materiálu - imunofluorescence a PCR, které má vyšší senzitivitu. Nejpřínosnějším materiálem je tekutina získaná bronchoalveolární laváží.
   
   
5. Febrilní neutropenie
   
   Neutropenie je definována jako pokles neutrofilních granulocytů pod 0,5.10⁹/l nebo pokles neutrofilních granulocytů pod 1,0.10⁹/l s předpokládaným poklesem pod 0,5.10⁹/l v následujících dnech. Horečka v rámci definice febrilní neutropenie znamená jednorázově naměřenou axilární teplotu převyšující 38,5°C, nebo teplotu vyšší než 38°C, přetrvávající déle než jednu hodinu, nebo vzestup teploty na nejméně 38°C dvakrát během 24 hodin. Febrilní neutropenie je pak definována jako jakékoliv spojení horečky s neutropenií, i když horečka nemusí být vždy způsobena infekcí. Termín febrilní neutropenie je popisný název pro život ohrožující komplikaci, která vyžaduje okamžité zahájení účinné antibiotické léčby a to i bez výsledků kultivačních vyšetření. Přibližně 60% febrilních epizod u neutropenických nemocných s nádorovým onemocněním je spojeno s mikrobiologicky nebo klinicky dokumentovanou infekcí. 5-10% febrilií je však neinfekčního původu (potransfuzní reakce, léková horečka, febrilie při základní chorobě). Velkou skupinu (30-35%) tvoří febrilie nejasného původu. Primárním anatomickým místem vzniku infekce je nejčastěji zažívací trakt, vedlejší nosní dutiny, plíce nebo kůže. Další branou vstupu jsou invazivní zákroky narušující přirozené bariéry (zavádění katetrů). U většiny neutropenických nemocných jsou původcem infekce kolonizující mikroorganismy. Hlavními původci mikrobiologicky dokumentovaných infekcí u febrilní neutropenie jsou bakterie, méně frekventní jsou infekce mykotické, virové a jiné (např. pneumocystová infekce). V pozdější fázi febrilní neutropenie pak mohou vznikat druhotné infekce, způsobené často polyrezistentními bakteriemi a nebo kvasinkami a vláknitými houbami. Těmto infekcím napomáhá rovněž léčba širokospektrými antibiotiky. Četnost a závažnost infekčních komplikací je závislá na hloubce a délce neutropenie. U pacientů s těžkou neutropenií (s počtem leukocytů pod 0,1.10⁹/l), která trvá déle než 10 dní, se v 80% objeví horečka a infekční komplikace. Z těchto důvodů se nejčastěji febrilní neutropenie vyskytuje u nemocných léčených pro hematologickou malignitu. Horečka je velmi často jediným projevem přítomné infekce u neutropenických nemocných, neboť na vytvoření dalších typických známek zánětu (infiltrátů a jejich klinických projevů) chybějí neutrofilní leukocyty (plicní infekce bez zřejmých infiltrátů na RTG, meningitida bez pleocytózy v likvoru, močová infekce bez pyurie). V nejzávažnějších případech a bez okamžité antibiotické léčby pak může velmi rychle dojít k rozvoji klinického obrazu sepse a septického šoku. Před zahájením a v průběhu antimikrobiální léčby je nutné zhodnotit stupeň rizikovosti nemocného pro rozvoj komplikací. Rozdělení nemocných s febrilní neutropenií na skupinu nemocných s nízkým rizikem a na skupinu s vysokým rizikem slouží k volbě vlastních antibiotik
   a rozhodnutí o ambulantní léčbě (nízké riziko) nebo naopak léčbě za hospitalizace (vysoké riziko). Protože se infekce při neutropenii může dramaticky vyvíjet během hodin až do obrazu sepse, septického šoku a smrti, je nezbytné okamžité zahájení účinné antimikrobiální léčby ještě před definitivním průkazem infekce. Obecně tedy v případech, kdy není zjištěno žádné potenciální ložisko infekce, je empirická antibiotická léčba febrilní neutropenie zaměřena na pokrytí širokého spektra bakterií, které se nejčastěji vyskytují při prvních známkách infekce, s přihlédnutím k výsledkům klinických studií, lokální epidemiologické situaci a rizikovosti nemocného, s eventuální úpravou antibiotické léčby v následujících dnech. Vždy však musí být pokryta nejnebezpečnější část spektra bakteriálních infekcí, tedy G- baktérie (především Pseudomonas sp., Klebsiella sp.). G+ infekce nemívají ve většině případů dramatický průběh, což umožňuje zahájit u většiny pacientů empirickou léčbu antibiotiky s účinkem na G+ bakterie až po 48 - 72 hodinách od vzniku febrilní neutropenie nebo iniciálně u vysokého podezření na G+ infekci (katetrová infekce, mukositida), a dále na pracovištích s vysokým výskytem G+ infekcí s fulminantním průběhem (Streptococcus alfa haemolyticus, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonie). Nemocní s horečkou přetrvávající i po týdnu antibiotické léčby mají nejméně v jedné třetině případů systémovou mykotickou infekci (v naprosté většině případů způsobenou Candida sp. nebo Aspergillus sp.) a je proto u nich indikována empirická antimykotická léčba.
   
   
6. Profylaxe a léčba infekčních komplikací
   
   Antiinfektiva používaná v léčbě a profylaxi nejčastějších infekčních komplikací u nemocných s malignitou jsou uvedena v tabulkách č. 2-4.