Konference: 2006 11. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii
Kategorie: Zhoubné nádory prsu
Téma: Kontraverze v diagnostice a léčbě časného karcinomu prsu, standardní postupy vs. nestandardní. IV.Blok: Systémová léčba
Číslo abstraktu: 023
Autoři: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Definice indukční léčby:
Úvodní (primární, předoperační, indukční, neoadjuvantní ) systémová léčba zahájená po bioptické verifikaci karcinomu prsu před plánovanou léčbou lokoregionální (Kaufmann et al.: J.Clin Oncol., 2003).
Výhody indukční léčby:
Primární systémová léčba byla poprvé použita v léčbě lokálně pokročilých inoperabilních nádorů. Regrese nádoru po indukční léčbě umožnila chirurgický výkon a indukční systémová léčba se stala standardně používaným postupem u lokálně pokročilých a inflamatorních karcinomů prsu. Prokazatelný prospěch adjuvantní terapie a zaznamenané často dramatické objektivní léčebné odpovědi u inoperabilních karcinomů vedlo k zvýšenému zájmu o využití promární systémové léčby u primárně operabilních nádorů. Účinnost primární léčby vedla k hypotéze, že zmenšení nádoru řešitelného primárně pouze mastektomii by mohlo umožnit prs šetřící výkon. Bylo to potvrzeno v nerandomizovaných a později randomizovaných studiích fáze III. Další fází je využití primární systémové léčby u časných lokalizovaných stadií primárně řešitelných prs šetřícím výkonem k dosažení lepšího kosmetického efektu vyplývající z potřeby odejmout menší objem prsní tkáně. Při použití systémové léčby je možné dosáhnout objektivní léčebné odpovědi u 50 – 90% nemocných s 10 – 50% kompletních regresí (Hortobagyi GN. et al .: In : High-Risk Breast Cancer, 1991). Patologicky ověřená kompletní regrese je předpokladem prodloužení celkové doby přežití ( Kuerer et al.: J.Clin.Oncol.1999). Na rozdíl od adjuvantní systémové léčby je možno po indukční léčbě bezprostředně vyhodnotit léčebný efekt.
Primární systémová chemoterapie:
Vývoj systémové chemoterapie zaznamenal několik vývojových stupňů ne-antracyklinovými režimy počínaje (CMF) přes režimy s antracykliny (AC,FAC…) až k režimům se zařazením taxanů. Z výsledků klinických studií lze učinit tyto závěry:
Optimálního algoritmus je stále kontroverzní a názor autora vycházející na základě posledních výsledků klinických studií je součástí ústního sdělení. Perspektivou je výběr chemoterapie na základě genového profilu (Frassoldati A. et al.:Clinical Breast Cancer, 2005).
Primární systémová hormonální léčba:
Účinnost primární endokrinní léčby u hormonálně dependentních karcinomů prsu je dostatečně doložena. Indikace primární hormonální léčby je ve srovnání s primární chemoterapií více kontroverzní . Je otázkou diskuze která skupina nemocných s hormonálně dependentním nádorem má největší prospěch při tomto postupu Počet objektivních léčebných odpovědí (zejména patologicky ověřených CR) je ve srovnání s chemoterapií nižší a nástup léčebné odpovědi je pozdější (Kaufmann et al.: J.Clin Oncol., 2003). Významnou výhodou je příznivý profil nežádoucích účinků, což je důležité u starších nemocných s orgánovou dysfunkcí, u nemocných v horším výkonnostním stavu (PS) a u nemocných se zvýšeným rizikem chirurgického výkonu. Zlepšení výsledků primární léčby přineslo nahrazení tamoxifenu selektivními inhibitory aromatáz (Ellis MJ. Clin Cancer Res 2004). Pro hormonální neoadjuvanci jsou stále více upřednostňovány selektivní inhibitory aromatáz zvláště pří koexpresi hormonálních receptorů a HER-2/neu receptorového onkoproteinu. Zatím v jediné klinické studii porovnávající neoadjuvantní chemoterapii (4 cykly kombinace doxorubicin a paklitaxelu) s hormonální neoadjuvancí (anastrozol nebo exemestan po dobu 3 měsíců) u hormonálně dependentních karcinomů prsu nebyly prokázány rozdíly v počtu objektivních léčebných odpovědí (Semiglazov VN et al.: ASCO 2004).
Primární systémová cílená biologická léčba:
Hormonální léčba karcinom prsu je prvním modelovým příkladem cílené léčby. Bez terče nelze zasáhnout cíl a tak předpokladem k rozvoji cílené biologické molekulární léčby bylo podrobné zmapování celé kaskády nitrobuněčného signálu , identifikace cílových struktur (např. rodina receptorů pro epidermální růstové faktory EGFR), identifikace možností terapeutické intervence (např. monoklonální protilátky, tyrosinkinázové inhibitory) a selektivní vyřazení cílové struktury vedoucí k léčebnému efektu (např. prokazatelný léčebný efekt monoklonálních protilátek proti HER-2 trastuzumabu u karcinomu prsu). Použití trastuzumabu v neoadjuvantní léčbě u nádorů s HER-2 pozitivitou je otázkou času. Výsledky klinických studií dokládají prospěch tohoto postupu (Buzdar et a.: ASCO 2004).
Otevřené otázky a kontroverze
Neoadjuvantní léčba představuje perspektivní léčebnou strategii jak v konvenční chemoterapii tak hormonální léčbě. Výhodou je časný systémový efekt. Regrese nádoru umožňuje provést prs uchovávající konzervativní výkon u nádorů primárně indikovaných k mastektomii. Pro klinickou praxi stále zůstává celá řada otevřených otázek. Jakou indukční léčbu upřednostnit – chemoterapii nebo léčbu hormonální? Jaká je optimální délka podávání neoadjuvantní léčby? Jak nejlépe objektivně vyhodnotit léčebný efekt? Je vyšší riziko lokální recidivy po indukční léčbě po prs šetřícím výkonu u nemocných indikovaných primárně k mastektomii? Jak dál po chirurgickém výkonu?
Úvodní (primární, předoperační, indukční, neoadjuvantní ) systémová léčba zahájená po bioptické verifikaci karcinomu prsu před plánovanou léčbou lokoregionální (Kaufmann et al.: J.Clin Oncol., 2003).
Výhody indukční léčby:
Primární systémová léčba byla poprvé použita v léčbě lokálně pokročilých inoperabilních nádorů. Regrese nádoru po indukční léčbě umožnila chirurgický výkon a indukční systémová léčba se stala standardně používaným postupem u lokálně pokročilých a inflamatorních karcinomů prsu. Prokazatelný prospěch adjuvantní terapie a zaznamenané často dramatické objektivní léčebné odpovědi u inoperabilních karcinomů vedlo k zvýšenému zájmu o využití promární systémové léčby u primárně operabilních nádorů. Účinnost primární léčby vedla k hypotéze, že zmenšení nádoru řešitelného primárně pouze mastektomii by mohlo umožnit prs šetřící výkon. Bylo to potvrzeno v nerandomizovaných a později randomizovaných studiích fáze III. Další fází je využití primární systémové léčby u časných lokalizovaných stadií primárně řešitelných prs šetřícím výkonem k dosažení lepšího kosmetického efektu vyplývající z potřeby odejmout menší objem prsní tkáně. Při použití systémové léčby je možné dosáhnout objektivní léčebné odpovědi u 50 – 90% nemocných s 10 – 50% kompletních regresí (Hortobagyi GN. et al .: In : High-Risk Breast Cancer, 1991). Patologicky ověřená kompletní regrese je předpokladem prodloužení celkové doby přežití ( Kuerer et al.: J.Clin.Oncol.1999). Na rozdíl od adjuvantní systémové léčby je možno po indukční léčbě bezprostředně vyhodnotit léčebný efekt.
Primární systémová chemoterapie:
Vývoj systémové chemoterapie zaznamenal několik vývojových stupňů ne-antracyklinovými režimy počínaje (CMF) přes režimy s antracykliny (AC,FAC…) až k režimům se zařazením taxanů. Z výsledků klinických studií lze učinit tyto závěry:
- Neoadjuvantní chemoterapie je tolerována stejně jako chemoterapie adjuvantní a nezvyšuje výskyt pooperačních komplikací
- Celková doba přežití je stejná jako při adjuvantní chemoterapii
- Primární chemoterapie umožňuje proporcionální navýšení prs šetřících výkonů
- Primární chemoterapie umožňuje vyhodnocení efektu in vivo
- Primární chemoterapie je účinnější u hormonálně independentních nádorů
Optimálního algoritmus je stále kontroverzní a názor autora vycházející na základě posledních výsledků klinických studií je součástí ústního sdělení. Perspektivou je výběr chemoterapie na základě genového profilu (Frassoldati A. et al.:Clinical Breast Cancer, 2005).
Primární systémová hormonální léčba:
Účinnost primární endokrinní léčby u hormonálně dependentních karcinomů prsu je dostatečně doložena. Indikace primární hormonální léčby je ve srovnání s primární chemoterapií více kontroverzní . Je otázkou diskuze která skupina nemocných s hormonálně dependentním nádorem má největší prospěch při tomto postupu Počet objektivních léčebných odpovědí (zejména patologicky ověřených CR) je ve srovnání s chemoterapií nižší a nástup léčebné odpovědi je pozdější (Kaufmann et al.: J.Clin Oncol., 2003). Významnou výhodou je příznivý profil nežádoucích účinků, což je důležité u starších nemocných s orgánovou dysfunkcí, u nemocných v horším výkonnostním stavu (PS) a u nemocných se zvýšeným rizikem chirurgického výkonu. Zlepšení výsledků primární léčby přineslo nahrazení tamoxifenu selektivními inhibitory aromatáz (Ellis MJ. Clin Cancer Res 2004). Pro hormonální neoadjuvanci jsou stále více upřednostňovány selektivní inhibitory aromatáz zvláště pří koexpresi hormonálních receptorů a HER-2/neu receptorového onkoproteinu. Zatím v jediné klinické studii porovnávající neoadjuvantní chemoterapii (4 cykly kombinace doxorubicin a paklitaxelu) s hormonální neoadjuvancí (anastrozol nebo exemestan po dobu 3 měsíců) u hormonálně dependentních karcinomů prsu nebyly prokázány rozdíly v počtu objektivních léčebných odpovědí (Semiglazov VN et al.: ASCO 2004).
Primární systémová cílená biologická léčba:
Hormonální léčba karcinom prsu je prvním modelovým příkladem cílené léčby. Bez terče nelze zasáhnout cíl a tak předpokladem k rozvoji cílené biologické molekulární léčby bylo podrobné zmapování celé kaskády nitrobuněčného signálu , identifikace cílových struktur (např. rodina receptorů pro epidermální růstové faktory EGFR), identifikace možností terapeutické intervence (např. monoklonální protilátky, tyrosinkinázové inhibitory) a selektivní vyřazení cílové struktury vedoucí k léčebnému efektu (např. prokazatelný léčebný efekt monoklonálních protilátek proti HER-2 trastuzumabu u karcinomu prsu). Použití trastuzumabu v neoadjuvantní léčbě u nádorů s HER-2 pozitivitou je otázkou času. Výsledky klinických studií dokládají prospěch tohoto postupu (Buzdar et a.: ASCO 2004).
Otevřené otázky a kontroverze
Neoadjuvantní léčba představuje perspektivní léčebnou strategii jak v konvenční chemoterapii tak hormonální léčbě. Výhodou je časný systémový efekt. Regrese nádoru umožňuje provést prs uchovávající konzervativní výkon u nádorů primárně indikovaných k mastektomii. Pro klinickou praxi stále zůstává celá řada otevřených otázek. Jakou indukční léčbu upřednostnit – chemoterapii nebo léčbu hormonální? Jaká je optimální délka podávání neoadjuvantní léčby? Jak nejlépe objektivně vyhodnotit léčebný efekt? Je vyšší riziko lokální recidivy po indukční léčbě po prs šetřícím výkonu u nemocných indikovaných primárně k mastektomii? Jak dál po chirurgickém výkonu?
Datum přednesení příspěvku: 6. 1. 2006
