Indikace postmastektomické lokoregionální radioterapie v léčbě karcinomu prsu u pacientek s 1 až 3 pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami

Úvod:
Postmastektomická radioterapie (PMRT) je indikována dle velikosti primárního tumoru či jeho prorůstání do okolí a dle stavu axily. Riziko lokoregionálního selhání (LRS) u pacientek po ablaci stadia T1-3 s 1 až 3 pozitivními axilárními uzlinami (LU) bez adjuvantní radioterapie kolísá mezi 7-31% v 10 letech. Radioterapie prokazatelně snižuje výskyt LRS o 2/3 až 3/4. Nejčastější místa izolované lokoregionální recidivy jsou hrudní stěna 57%, supraklavikulární oblast 23%, axila 12% popř.relaps ve více místech v 8% (Taghian et al., analýza 5758 pacientek z 5 NSABP studií). Proto je při zařazení PMRT indikována vždy radioterapie hrudní stěny jako místa nejčastějšího lokálního relapsu a radioterapie spádových lymfatik se řídí dle stavu axilárních lymfatik a užití neoadjuvantní systémové léčby.

Obecně akceptované indikace k radioterapii hrudní stěny: stadium T3 a výše.
Obecně akceptované indikace k lokoregionální radioterapii dle stavu axily:

• 4 více pozitivních LU z axily
• invaze nádoru přes pouzdro LU
• nedostatečná exenterace axilly (méně než 6-10 lymfatických uzlin)
• po neoadjuvantní systémové léčbě při průkazu pozitivních LU (klinicky N+ nebo pN+)

Řada konsenzů odborných společností z minulých let nedoporučuje ozařovat pacientky s 1-3 pozitivními LU (dle Overgaard M., ECCO 13, Paris 2005). Jedná se o doporučení společností:

• ASTRO 1999
• NIH 2000
• ASCO 2001
• EUSOMA 2002
• St.Gallen 2003
• BCIC CTG Canada 2004

Cíl práce:

Úvodní část je věnována rozboru vlivu LRS na zvýšení rizika úmrtí na karcinom prsu. Opakovaně bylo prokázáno, že adjuvantní systémová léčba není dostatečná k lokoregionální kontrole onemocnění. Zásadním limitem pro užití PMRT v této indikaci je vyhodnocení pozdní toxicity radioterapie a její vliv na morbiditu i na non-cause specific mortalitu. Vzhledem k výsledkům dlouhodobého OS v 3 největších studiích s PMRT publikovaných v roce 2004 a 2005 bychom chtěli navrhnout změnu indikačních kriterií lokoregionální PMRT.

Výsledky:

Lokoregionální selhání a jeho vliv na celkové přežití:
Riziko LRS u pacientek T1-3 s 1-3 pozitivními lymfatickými uzlinami bez zařazení PMRT udává tabulka č.1:

Tabulka č.1-Riziko lokoregionálního selhání u pacientek s 1-3 LU+
Poznámka:ILRR = izolovaná lokoregionální recidiva.

Hodnocení LRS se věnoval též Taghian et al.,který selektoval pacientky z NSABP studií s vysokých rizikem LRS po mastektomii. Vysoké riziko LRS (nad 25% v 10 letech) bylo zjištěno u pacientek s méně než 6 LU odstraněnými z axily, 4 a více pozitivními LU z axily, nádorem nad 5 cm a u pacientek pod 40 let věku.
Analýza pacientek T1-2N1M0 bez PMRT s vysokým rizikem lokoregionální rekurence byla publikována v roce 2004 (Truong, British Columbia Cancer Agency). Největší riziko LRS v 10 letech bylo u pacientek s více než 25% pozitivními LU z axily (LRS 23.8%), s mediální lokalizací nádoru (LRS 23.7%), ve věku pod 45 let (22.8%) a s negativními estrogenovými receptory (LRS 19.3%).
Bylo zjištěno, že na 4-5 LRS připadá 1 úmrtí na karcinom prsu. Snížení rizika lokální recidivy o absolutních 20% znamená zlepšení 10-ti letého přežití o 4-5%.U vysoce rizikových pacientek stran LRS (nad 20-25%) tedy můžeme předpokládat významný přínos PMRT ke vlivu na celkové přežití.

Klinické studie zabývající se vlivem PMRT na LRS a OS u pacientek st. II a III a systémovou léčbou:

Metaanalýza zabývající se studiemi s PMRT u pacientek s pozitivními axilárními LU publikovaná Whelanem et al. v roce 2000 analyzovala 18 randomizovaných studií publikovaných v letech 1967-1999. Celkový počet pre- i postmenopauzálních pacientek byl 6367. Bylo zjištěno, že u pacientek po mastektomii s pozitivními LU léčených systémovou léčbou, snižuje PMRT riziko všech rekurencí, lokální rekurence i mortality.

DBCG Trial 82b (Danish Breast Cancer Cooperative Group). Studie srovnávající celkové přežití premenopauzálních pacientek klinického stadia II a III po ablaci se systémovou CHT a zařazením PMRT či bez PMRT. Rameno bez PMRT: 856 pacientek s 9 cykly CMF vs. 852 pacientek s 8 cykly CMF a PMRT. Efekt radioterapie na celkové přežití DBCG 82b viz graf č.1

Graf č.1 Vliv PMRT na OS - studie DBCG 82b (horní křivka CMF+RT vs. spodní křivka CMF).

DBCG Trial 82 (Danish Breast Cancer Cooperative Group). Studie srovnávající celkové přežití postmenopauzálních pacientek klinického stadia II a III po ablaci se systémovou hormonální léčbou tamoxifenem (TMX) a zařazením PMRT či bez PMRT. Rameno bez PMRT: 686 pacientek s 24 měsíční léčbou TMX vs. 689 pacientek s 24 měsíční léčbou TMX a PMRT. Efekt radioterapie na celkové přežití DBCG 82c viz graf č.2

Graf č.2 Vliv PMRT na OS - studie DBCG 82c (horní křivka TMX+RT vs. spodní křivka TMX).

Analýza 20-ti letého celkového přežití pro pacientky DBCG 82b+c dle počtu pozitivních lymfatických uzlin z axilly viz graf č.3.

Graf č.3 20-ti leté celkové přežití dle počtu pozitivních LU z axily ± PMRT – studie DBCG b+c

Efekt radioterapie na pozdní přežití u 1263 pacientek se systémovou léčbou DBCG 82b+c ± PMRT přežívající více jak 10 let po mastektomii viz graf č.4 (horní křivka pacientky s PMRT, spodní křivka bez PMRT):

Graf č.4 Vliv PMRT na pozdní OS - studie DBCG 82b+c


Zhodnocení DBCG 82b+c:

1. výrazné zlepšení lokoregionální kontroly (LRC) po zařazení PMRT
2. signifikantní a přetrvávající prospěch u skupiny s PMRT ve vztahu k 20-ti letému celkovému přežití
3. nebylo zjištěno navýšení rizika těžkých dlouhodobých pozdních efektů PMRT

BCCA Trial(British Columbia Trial)
Randomizovaná studie III. fáze vyhodnocující vliv PMRT u premenopauzálních pacientek stadia T1-2N1M0 se systémovou adjuvantní CHT. Nábor pacientek byl ukončen v roce 1986, k dispozici již máme výsledky 20-ti letého přežití. Bylo srovnáváno rameno se systémovou adjuvantní CHT CMF versus CMF+PMRT.Do studie bylo zařazeno 318 pacientek. Zlepšení OS po 15 letech nebylo statisticky signifikantní, zlepšení 17-ti letého (64% vs. 53%, benefit pro rameno s PMRT) i 20-ti letého přežití však bylo již statisticky významné (47% vs.37%, benefit pro rameno s PMRT).

Zhodnocení BCCA Trial:
Pro pacienty s T1-2N1M0 po modifikované radikální mastectomii vede zařazení PMRT a adjuvantní CHT ke zlepšení celkového přežití oproti samotné CHT. Tato léčba je dobře snášena a má přijatelnou dlouhodobou toxicitu.

SWOG -S9927 (US Intergroup)/RTOG-9915
Studie fáze III cílená na skupinu pre- i postmenopauzálních pacientek T1-2N1M0 po mastektomii a dostatečné exenteraci axily (min.10 LU) se systémovou CHT i HRT ± 5 týdnů PMRT. Byl předpokládán nábor 2500 pacientek v letech 2000-2005. Studie byla bohužel předčasně ukončena v roce 2003 pro nedostatečný nábor pacientek.

CAN-NCIC-MA20
Randomizovaná studie III.fáze u pacientek T1-3N1M0 po parciálním výkonu a exenterací axily s předpokládaným vyšším rizikem lokální rekurence (primární nádor větší než 5 cm, primární nádor větší než 2 cm a zároveň méně než 10 LU z axily, pozitivní LU z axily) vyhodnocující vliv lokální vs. lokoregionální adjuvantní radioterapie 50 Gy/5 týdnů. Pacientky měly indikovánu adjuvantní systémovou léčbu (CHT či hormony). Náběr pacientek zahájen v roce 2001 a bude probíhat přibližně 4 roky. Cíl 1800 pacientek.

EORTC 22922/10925
Randomizovaná studie III.fáze u pacientek stadia I.-III. po ablaci či parciálním výkonu s centrální či mediální lokalizací tumoru nebo postiženými axilárními uzlinami vyhodnocující vliv adjuvantní RT mediální supraklavikulární oblasti a vnitřních mamárních uzlin na OS. Nábor pacientek byl prováděn v letech 1996 až 2004. Cíl 3000 pacientek.

Závěr:
Ve 3 velkých randomizovaných prospektivních studiích, které vyhodnocovaly efekt PMRT bylo prokázáno snížení výskytu LRS a zároveň statisticky signifikantní prodloužení celkového přežití v rameni s adjuvantní lokoregionální radioterapií (o 6-11%). Zařazení lokoregionální radioterapie u všech pacientek s pozitivními uzlinami je opodstatněné a měli bychom ji této skupině pacientek nabídnout. U pacientek, kde se obáváme zvýšeného rizika pozdních postradiačních komplikací by měla být tato indikace zvážena minimálně u skupiny s vysokým rizikem lokoregionální recidivy (více jak 25% LU z axily pozitivních, věk pod 45 let, mediální lokalizace tumoru, negativní estrogenové receptory, nádor větší než 5 cm, méně než 6 vyšetřených LU z axily). Otázkou zůstává rozsah lokoregionální RT, neboť v těchto studiích byla zařazena též RT vnitřních mammárních LU, jejíž samotný benefit nebyl doposud potvrzen.