Konference: 2011 2. pražské mezioborové onkologické kolokvium
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: Prezentace
Číslo abstraktu: 054
Autoři: MUDr. Eva Závadová, CSc.; prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.; doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.; MUDr. Michal Vočka, Ph.D.
Úvod
Karcinom prsu je jedním z nejčastějších maligních onemocnění u žen a jeho incidence v rozvinutých zemích světa stále stoupá. Proces vzniku karcinomu z epitelu mléčné žlázy je závislý na pohlavních steroidních hormonech a relativní riziko vzniku karcinomu prsu souvisí s koncentrací estrogenů v séru. Působení estrogenů je do buňky přenášeno prostřednictvím nukleárních receptorů (ER/PR), které po své aktivaci na buňku působí (spolu s řadou dalších regulačních molekul) jako regulátory transkripce. Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby je snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER. Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak u premenopauzálních tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak k léčbě metastazujícího onemocnění, tak k neoadjuvantní a adjuvantní terapii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se vyvine rezistence. Rezistence k hormonální léčbě tak může být primární, ale většinou se vyvine v průběhu léčby po předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. Při současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčných signálů na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem podílejícím se na vzniku rezistence je transformující faktor beta – Transforming growth factor -beta, (TGF-beta), a bylo prokázáno, že může přímo ovlivňovat hormonální receptory. Navíc má rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu vůči nádorům (NK buňky), ale inhibuje i buněčnou složku specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému i možnosti jeho ovlivněni u onkologických pacientek.
Cíl
Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentující buněk - HLA-DR pozitivních a T cytotoxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese.
Metodika
V projektu bude monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8, HLA-DR) u nemocných s karcinomem prsu a analyzována závislost na prognóze a odpovědi na léčbu. U všech pacientek zařazených do výzkumného projektu bude provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kriterií. U pacientek byly před zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry (histologicky typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně zdokumentována předchozí léčba, včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla stanovena terapie dle standardních onkologických protokolů a indikace ve standardních dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické výsledky vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu.
Výsledky
U pacientek s rezistencí na hormonální terapii byly zjištěny odchylky především v buněčné části protinádorové imunity, jednalo se převážně o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna
i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. V další fázi projektu budeme hodnotit hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě modifikovanou metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) s použitím lidských monoklonálních protilátek proti TGF-beta 1. Bude vyhodnocena závislost naměřených hodnot na klinickém stavu pacientek a korelace s odpovědí na léčbu.
Význam projektu
Korelace těchto faktorů s rezistencí na hormonální terapii a se stavem buněčné imunity (hypoteticky lze očekávat inhibici NK buněk, inhibici CD8 a HLA-DR,) by mohla zpřesnit predikci rezistence a přispět k cílenému výběru léčby.
Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010
e-mail: EZavadova@seznam.cz
Karcinom prsu je jedním z nejčastějších maligních onemocnění u žen a jeho incidence v rozvinutých zemích světa stále stoupá. Proces vzniku karcinomu z epitelu mléčné žlázy je závislý na pohlavních steroidních hormonech a relativní riziko vzniku karcinomu prsu souvisí s koncentrací estrogenů v séru. Působení estrogenů je do buňky přenášeno prostřednictvím nukleárních receptorů (ER/PR), které po své aktivaci na buňku působí (spolu s řadou dalších regulačních molekul) jako regulátory transkripce. Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby je snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER. Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak u premenopauzálních tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak k léčbě metastazujícího onemocnění, tak k neoadjuvantní a adjuvantní terapii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se vyvine rezistence. Rezistence k hormonální léčbě tak může být primární, ale většinou se vyvine v průběhu léčby po předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. Při současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčných signálů na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem podílejícím se na vzniku rezistence je transformující faktor beta – Transforming growth factor -beta, (TGF-beta), a bylo prokázáno, že může přímo ovlivňovat hormonální receptory. Navíc má rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu vůči nádorům (NK buňky), ale inhibuje i buněčnou složku specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému i možnosti jeho ovlivněni u onkologických pacientek.
Cíl
Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentující buněk - HLA-DR pozitivních a T cytotoxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese.
Metodika
V projektu bude monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8, HLA-DR) u nemocných s karcinomem prsu a analyzována závislost na prognóze a odpovědi na léčbu. U všech pacientek zařazených do výzkumného projektu bude provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kriterií. U pacientek byly před zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry (histologicky typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně zdokumentována předchozí léčba, včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla stanovena terapie dle standardních onkologických protokolů a indikace ve standardních dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické výsledky vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu.
Výsledky
U pacientek s rezistencí na hormonální terapii byly zjištěny odchylky především v buněčné části protinádorové imunity, jednalo se převážně o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna
i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. V další fázi projektu budeme hodnotit hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě modifikovanou metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) s použitím lidských monoklonálních protilátek proti TGF-beta 1. Bude vyhodnocena závislost naměřených hodnot na klinickém stavu pacientek a korelace s odpovědí na léčbu.
Význam projektu
Korelace těchto faktorů s rezistencí na hormonální terapii a se stavem buněčné imunity (hypoteticky lze očekávat inhibici NK buněk, inhibici CD8 a HLA-DR,) by mohla zpřesnit predikci rezistence a přispět k cílenému výběru léčby.
Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010
e-mail: EZavadova@seznam.cz
Datum přednesení příspěvku: 28. 1. 2011
