Imunohistochemická studie SDF-1 a jeho receptoru CXCR4 u maligního melanomu.

   Úvod

   Vysoký metastatický potenciál a chemorezistence jsou známými vlastnostmi buněk maligního melanomu, přičemž mechanizmy, které jsou zodpovědné za agresivní chování nádoru nejsou doposud známy. Za fyziologických podmínek je růst a migrace melanocytů v kůži kontrolován zejména keratinocyty pomocí komplexního systému intercelulárních adhezivních molekul, parakrinních růstových faktorů a chemokinů (1). Změna této křehké rovnováhy může vést k alteraci mezibuněčné komunikace spojené se vznikem a progresí melanomu. Za jeden z důležitých cytokinů, které mohou podstatně stimulovat růst melanocytů, je pokládán chemokinový faktor-1 odvozený od stromálních buněk (SDF-1/CXCL12), který je různou měrou exprimován ve stromálních (zejména fibroblastech a endoteliích) i nádorových buňkách (2). Protein působí prostřednictvím svého receptoru CXCR4, přičemž jeho aktivace podporuje nádorovou progresi řadou přímých a nepřímých mechanizmů. K nejdůležitějším patří stimulace proliferace, migrace a invaze nádorových buněk, inhibice apoptózy a stimulace nádorové angiogeneze (3). Rovněž bylo prokázáno, že CXCR4 řídí chemotaxi nádorových buněk do vzdálených orgánů a tak podporuje jejich metastatický rozsev, přičemž CXCR4+ buňky, vykazují signifikantně vyšší metastazující aktivitu ve srovnání s CXCR4- buňkami (4). V poslední době přibývá důkazů potvrzujících, že SDF-1 může rovněž regulovat chemotaxi tkáňových kmenových buněk.

   Materiál a metodika

   V naší studii jsme pomocí metody nepřímé imunohistochemie v barvícím automatu Ventana Benchmark na formalínem fixovaných parafinových vzorcích vyšetřili celkem 100 bioptických vzorků zahrnujících 55 případů maligních melanomů a 45 případů benigních pigmentových névů. Exprese proteinů SDF-1 a CXCR4 byla hodnocena v melanocytech, buňkách naléhajícího nenádorového epitelu a také ve stromálních buňkách.

   Výsledky

   Prokázali jsme mírné snížení exprese SDF-1 v buňkách melanomů ve srovnání s melanocyty pigmentových névů. Exprese SDF-1 v keratinocytech zaznamenána nebyla. Významným zjištěním je signifikantně vyšší exprese SDF-1 stromálními buňkami u melanomů ve srovnání se skupinou névů. Receptor CXCR4 vykazoval silnou jadernou expresi v melanocytech i normálním epitelu maligních a benigních lézí bez signifikantních rozdílů. Významně vyšší exprese proteinu byla zaznamenána ve stromatu maligních melanomů.

  Závěr

  Naše studie ukazuje, že chemokin SDF-1 se uplatňuje v kombinaci se silnou expresí receptoru CXCR4 v buněčných regulacích stomálního mikroprostředí maligního melanomu. Zablokování SDF-1/CXCR4 efektorové osy by mohlo být slibným cílem léčby tohoto onemocnění.

Literatura:

1. Haass NK, Smalley KS, Li L, Herlyn M. Adhesion, migration and communication in melanocytes and melanoma. Pigment Cell Res. 2005 Jun;18(3):150-9.
2. Burger JA, Stewart DJ. CXCR4 chemokine receptor antagonists: perspectives in SCLC. Expert Opin Investig Drugs. 2009 Apr;18(4):481-90.
3. Robledo MM, Bartolome RA, Longo N, Rodríguez-Frade JM, Mellado M, Longo I, van Muijen GN, Sánchez-Mateos P, Teixidó J. Expression of functional chemokine eceptors CXCR3 and CXCR4 on human melanoma cells. J Biol Chem. 2001 Nov 30;276(48):45098-105.
4. Kim M, Koh YJ, Kim KE, Koh BI, Nam DH, Alitalo K, Kim I, Koh GY. CXCR4 signaling regulates metastasis of chemoresistant melanoma cells by a lymphatic metastatic niche. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10411-21.

Práce na tomto projektu je podporována grantem GAČR P304/10/1070.