Imatinib mesylát – selektivní, necytotoxická léčba GIST, zkušenosti z MOÚ

Gastrointestinální stromální nádory (GIST) jsou definovány jako vřetenobuněčné nebo epiteloidní, výjimečně pleiomofní mezenchymální nádory trávicího ústrojí, mezenteria nebo omenta exprimující protein KIT. I když to jsou nejčastější sarkomy trávicího ústrojí, z celkového počtu sarkomů představují přibližně jen 5%. Průměrný věk při stanovení diagnózy je 60 let, nejčastější lokalizací je žaludek (40-70%) a tenké střevo (20-40%). Roční incidence se odhaduje na 10-20 případů na 106 obyvatel, maligní povahy je 20-30% GIST. Nejčastějšími místy metastáz jsou játra a peritoneum.
Přibližně 85% nádorů vykazuje aktivační mutaci v protoonkogenu KIT, který má 21 exonů. Protein KIT je transmembránově uložený receptor pro cytokin, známý jako růstový faktor pro kmenové buňky s intracytoplasmatickou tyrosinkinázovou aktivitou. Tento protein má významnou úlohu v hemopoeze, melaninogenezi, gametogenezi a ve vývoji intersticiálních Cajalových buněk. Přibližně 5% nádorů má mutaci PDGF-R, ale časté jsou i jiné imunofenotypické a cytogenetické rysy, tabulka č. 1.
Radikální resekce nádoru s negativními resekčními okraji představuje nejdůležitější prognostický faktor. Pětileté přežití se pohybuje kolem 50%. Mezi další důležité pronostické faktory patří: velikost nádoru (prognóza se zhoršuje u nádorů > 5 cm),
ruptura tumoru při operaci s krvácením do peritoneální dutiny a velikost reziduálního onemocnění. Negativním prognostickým faktorem je dále vysoký mitotický index a absence mutace KIT genu. GIST patří mezi chemorezistentní nádory, procento léčebných odpovědí (RR) nepřesahuje 10%. Příčinou může být i častá exprese P-glykoproteinu a proteinu mnohočetné lékové rezistence (popisovaná v 33-38% GIST). Nová látka-Glivec (imatinib mesylát) vykazuje vysoké procento léčebných odpovědí u c-KIT pozitivních metastatických nebo inoperabilních GIST. KIT genotyp predikuje léčebnou odpověď (RR). Tato je výrazně lepší při KIT mutaci na exonu 11, RR: 75%, při mutaci na exonu 9 je RR: 45%, u GIST tumorů bez průkazu c-KIT mutace je RR jen 10%. Nejdůležitější zobrazovací metodou pro určení klinického stadia onemocnění a hodnocení terapeutického účinku Glivecu je pozitronová emisní tomografie a CT nebo MR vyšetření.



Na podkladě studie provedené v USA a ve Finsku (CSTI571 B2222 protokol) je imatinib mesylát první účinný lék u metastazujících c-KIT + gastrointestinálních stromálních sarkomů. U 147 pacientů, medián věku 54 let (rozmezí 18-83 let) bylo dosaženo následujících odpovědí, tabulka č. 2.

Masarykův onkologický ústav patří mezi dvě vybraná onkologická centra v České republice pro léčbu GIST.
Od záři 2003 do 3/2004 bylo v MOÚ konzultováno 8 pacientů s touto diagnózou. U jednoho pacienta byla provedena v dubnu 1999 resekce žaludku B II s histologickou verifikací GIST. V 12/2003 byla na CT vyšetření prokázána lokální recidiva onemocnění (kulovitá expanze velikosti 8 cm mezi játry, duodenální kličkou a hlavou pankreatu). Pacient je po provedené radikální resekci en bloc. U 7 pacientů s metastatickým GIST byla indikována léčba imatinib mesylátem. Léčba byla zahájena dávkou 400 mg/den a u 5 pacientů při dobré toleranci od druhého týdne eskalována na 600 mg/den. Pouze u jedné pacientky s iniciální elevaci transamináz byla dávka redukováno o 50%. Charakteristika pacientů je souhrnně uvedena v tabulce 3.
Předběžné výsledky účinnosti a pozorovaných nežádoucích účinků uvádí tabulka 4.
U pacienta s manifestací periorbitálního otoku a současnou gastrointestinální toxicitou druhého stupně došlo k vymizení těchto projevů nasazením malé dávky diuretik a podáním imatinib mesylátu ve dvou rozdělených denních dávkách.
Imatinib mesylát, kompetitivní inhibitor KIT tyrosinkinázy, představuje první účinnou systémovou léčbu nemocných s metastatickým nebo neresekovatelným gastrointestinálním stromálním sarkomem.