Identifikace molekulárně genetických změn spojených s relapsem u multiformního glioblastomu: prognostický význam genu EGFR a dalších molekulárně geneticky významných genů a chromozomálních oblastí.

   Glioblastoma multiforme (GBM) je nejzhoubnějším gliálním nádorem u dospělých spojeným se špatnou prognózou a krátkou dobou přežití pacientů. Ani veškerá dostupná léčba zahrnující resekci nádoru, radioterapii a chemoterapii obvykle neprodlouží dobu přežití pacienta na více než 12 měsíců. U minoritní skupiny pacientů dochází k prodloužení doby přežívání a následně i k relapsu GBM. Současný výzkum je intenzivně orientován na optimalizaci léčebného režimu relapsu GBM, který směřuje k individualizaci a cílení léčby. Identifikace molekulárně genetických změn hraje tedy klíčovou roli ve studiu těchto gliálních nádorů.

   Cílem naší práce je identifikace molekulárně genetických změn odehrávajících se při progresi onemocnění vedoucí k relapsu GBM. Ze skupiny 138 pacientů s GBM byl vybrán soubor 14 pacientů s nejlepší prognózou a následným relapsem onemocnění. Skupina byla z 1/3 tvořena ženami, ze 2/3 muži, medián věku pacientů byl 55 let (31-79), medián doby celkového přežití 607 dní (310-1819), medián doby přežití do progrese 330 dní (157-819), Karnofského skóre nad 70. Analyzovány byly párové vzorky tkání jak po první operaci, tak po relapsu, metodou fluorescenční in situ hybridizace na parafinových řezech tkání. Zkoumán byl status genů EGFR, p53, RB1, MDM2, chromozomálních oblastí – 1p36.3, 9p21.3, 19q13 a počet kopií chromozomů 7, 10 a 13. Gen EGFR byl hodnocen jako amplifikovaný (resp. deletovaný) v případě, že poměr EGFR/CEP7 byl > 2,0 (resp. < 0,8); obdobně pro RB1/CEP13. Ostatní cytogenetické markery byly hodnoceny jako „high copy number“ (HCN; polysomie) resp. „low copy number“ (LCN), v případě průměrného počtu kopií >2,5 resp. <1,8.

   Při relapsu GBM došlo k akumulaci prognosticky nevýhodných molekulárně genetických změn jako amplifikaci genu EGFR (29 % – primární nádor, 43 % – relaps), HCN MDM2 (15 % – primární nádor, 17 % – relaps), LCN RB1 (7 % – primární nádor, 14 % – relaps), a LCN 9p21.3 (0 % – primární nádor, 15 % – relaps). Amplifikace genu EGFR se navíc potvrdila jako dobrý prediktor odpovědi na lénu erlotinobem. Medián celkové doby přežití od první rekurence u EGFR pozitivních pacientů léčených erlotinibem byl 2,3x vyšší než u pacientů s nejlepší podpůrnou léčbou. U pacientů s progresí GBM je plánováno genetické a expresní profilování pomocí DNA microarray, které by mohlo ukázat na význam dalších molekulárně genetických markerů. Studium a popis molekulárně genetických změn vznikající při progresi a relapsu GBM může pomoci objasnit podstatu vzniku rezistence vůči léčbě, vyvolané selekčním tlakem předchozí komplexní terapie a napomoci při zavádění vhodnějších a cílenějších léčebných režimů.

Poděkování za podporu výzkumu patří grantům: MPO Tip FR-TI1/525 (561100011), MSM6198959216 a Biomedreg CZ.1.05/2.1.00/01.0030.