Hraniční a diskordantní výsledky testování HER2 a steroidních receptorů. Aktuální zkušenosti a recentní pravidla hodnocení.

Hraniční a diskordantní výsledky testování HER2 představují problém u cca 5% případů karcinomu prsu. Vyšetřovací a rozhodovací algoritmy se průběžně upravují a snaží se nejednoznačnosti pokud možno eliminovat, aby nevznikaly pochybnosti ohledně zařazení léčby cílené na HER2 do managementu takových pacientek. Recentně byla aktualizována pravidla ASCO/CAP pro hodnocení ⁽¹⁾, zahrnující rovněž změnu přístupu k tzv. polysomii ⁽²⁾.

Hraniční výsledek IHC 2+ je stále nutno došetřit ISH. Hraniční pásmo poměru HER2/CEP17 signálů 1,8-2,2 původně stanovené v doporučeních ASCO/CAP bylo nahrazeno hraniční hodnotou 2,0 shodně s původním doporučením FDA. I pod hodnotou poměru 2,0 při zvýšeném počtu CEP17 signálů může být nyní nově výsledek hodnocen jako pozitivní, pokud je průměrný počet HER2 signálů na buňku je 6 a více. Hraniční zde zůstává pouze hodnota 4,0-6,0, pokud je přitom IHC 2+ a méně. V takových případech je doporučeno vyšetřit více materiálu, případně použít jiné próby nebo alternativní molekulární stanovení. Pokud tato vyšetření nic nerozhodnou, je případ hodnocen jako negativní. Diskutabilní je nadále skupina nádorů s redukcí CEP17 signálů na 1 na buňku, kde je při IHC 2+ a méně sice poměr nad 2,0, ale průměrný počet HER2 signálů je pod 4. Takové nádory jsou podle našich zkušeností častěji zachycovány běžícím programem retestování IHC negativních nádorů. Prozatím však platí, že indikace k cílené léčbě zde je, pokud se validně neprokáže její neúčinnost.

Při výskytu intratumorální heterogenity je nutno rozlišovat výskyt souvislých kohezivních klonů buněk s amplifikací od dispergovaných buněk splňujících jednotlivě kritéria amplifikace. V prvním případě, stejně jako při synchronní multiplicitě nebo výskytu metastáz odlišných od prima, je nutno management pacientky uzpůsobit léčbě více nádorů (tj. amplifikovaného a neamplifikovaného) a při případných progresích počítat s nutností přešetření aktuálního stavu. Ve druhém případě je nutno materiál vyšetřit co nejextenzivněji, včetně případných metastáz. Pokud stále není nalezen souvislý klon, je při výskytu buněk s amplifikací do 10% nádor hodnocen jako negativní. Hodnocení ISH zde probíhá spočítáním signálů napříč celou populací. Při zastoupení vyšším než 10% je doporučováno nádor hodnotit jako pozitivní s heterogenitou a hodnotit ISH odděleně.

V případě   jednoznačně   negativní   ISH   při   IHC   3+   (certifikovaným   kitem v akreditované laboratoři) je cílená léčba teoreticky indikována. Tento výsledek je však sám o sobě velmi diskutabilní a osobně bych se zde, vzhledem k podstatně větší robustnosti metody, přidržel výsledku ISH, resp. bych v první řadě doporučil přešetření případu v jiné laboratoři, pokud možno jiným certifikovaným IHC kitem a z jiného materiálu, je-li dostupný. Jestliže je pozitivní ISH při negativní IHC, přidržujeme se výsledku ISH.

Shrnutí:

Indikací k cílené léčbě je recentně splnění kteréhokoliv z následujících rozhodovacích kritérií: IHC 3+*, poměr HER2/CEP17 2,0 a více, průměrný počet signálů HER2 na buňku 6,0 a více. V nádorech s heterogenními souvislými pozitivními klony, dispergovanými jednotlivými buňkami s amplifikací nad 10%, nebo s pozitivními metastázami je nutný postup jako při primární synchronní duplicitě. V případě diskrepance IHC a ISH se přidržujeme ISH. Pro minoritní perzistující hraniční případy a diskutabilní kategorie bude nutné vyhodnocení velkého počtu případů z extenzivních studií a registrů cílené léčby.

* v ČR zatím stále přešetřujeme IHC 3+ případy ISH.

• Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG et : Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31): 3997-4013.

Volně dostupné na http://jco.ascopubs.org/content/31/31/3997.long

• Hanna WD, Rüschoff J, Bilous M et : HER2 in situ hybridization in breast cancer: clinical implications of polysomy 17 and genetic heterogeneity Modern Pathology (2014) 27, 4–18