Horúčku neznámeho pôvodu u pacientky s karcinómom prsníka liečenej adjuvantnou chemoterapiou.

   Úvod

   Horúčku neznámeho pôvodu (fever of unknown origin, FUO) definujeme ako opakované zvýšenie telesnej teploty na 38,3 °C (alebo viac), ktoré pretrváva aspoň 3 týždne a ktorého príčina napriek týždeň trvajúcemu intenzívnemu vyšetrovaniu nie je objasnená. Približne v jednej tretine prípadov je príčinou horúčky infekčné ochorenie. Vo veľkej miere sa to týka aj onkologických pacientov, ktorých imunitný systém trpí jednak protinádorovou liečbou, (vznik febrilnej neutropénie je pomerne častou a obávanou komplikáciou), na druhej strane môže samotné nádorové ochorenie ovplyvňovať imunitný systém. Preto zvlášť u onkologických pacientov musíme vždy vylúčiť široké spektrum infekčných príčin, vrátane endokarditídy, mykóz, mykobaterióz, infekcie HIV, CMV, oportúnnych infekcií a podobne. Veľká časť pacientov má však horúčku neinfekčného pôvodu a existuje široké spektrum rôznych etiológií. Asi u štvrtiny pacientov je príčinou horúčky samotné nádorové ochorenie, najčastejšie sa popisuje horúčka u leukémií, Hodgkinských lymfómov, zo solídnych nádorov sa najčastejšie uvádza u nádorov ľadvín, pľúc a nádorov GITu. Horúčka môže vznikať uvoľňovaním pyrogénov nádorom, prípadne pri tvorbe nekróz v nádore, alebo môže tumor stimulovať rôzne imunitné mechanizmy, ktoré následne zvyšujú tepotu. V rámci diferenciálnej diagnózy FUO musíme ďalej pátrať po imunologických abnormalitách, vrátane autoimunitných chorôb, špecifických zápaloch (sarkoidóza a iné granulomatózne choroby), endokrinných chorobách atď. U asi 5-10 % pacientov sa príčina horúčky nezistí.

   Kazuistika

  44-ročná pacientka s karcinómom prsníka, IIA klinické štádium, triple-negatívny fenotyp, je liečená adjuvantnou chemoterapiou režimom FEC100. Okrem autoimunitnej thyreoiditídy na substitučnej terapii je bez interkurencií, v dobrom zdravotnom stave. Prvá zmienka o výskyte horúčky je koncom decembra 2010, a to po 2. sérii adjuvantnej chemoterapie, kedy sa objavuje spolu s neutropéniou G3. Pacientka je preliečnená antibiotikami, spolu s aplikáciou rastových faktorov. Teploty ustupujú ale naďalej pretrvávajú občasné subfebrílie. D8 po aplikácii 3. sérii chemoterapie je pacientka prijímaná k hospitalizácii pre pretrvávajúce subfebrílie až febrílie a neutropéniu G3.

  Pri prijatí je pacientka afebrilná, klinicky je prítomná orofaryngeálna kandidóza a vaginitis, laboratórne okrem elevácie CRP (33 mg/l) a neutropénie bez ďalších pozoruhodností. Je zaliečená cefuroximom, lokálne je aplikovaný Sporanox a Macmiror. Pre neutropéniu boli naďalej aplikované rastové faktory. S normalizáciou leukocytov dochádza opäť k rozvoju febrílií, CRP je ale stacionárne (okolo 30mg/l). Vstupné kultivační vyšetrenia (ster z krku, moč, stolica, hemokultúry) sú negatívne. Do kombinácie je (po 3 dňoch od prijatia) empiricky pridaný Ciphin. Vzhľadom na diskrepanciu medzi relatívne nízkym CRP a vysokými horúčkami vzniká podozrenie na vírovú infekciu, preto bol empiricky nasadený Herpesin (v anamnéze H. zoster pred 4 mesiacmi). Sérologické vyšetrenia (CMV, EBV, HSV1,2,4, HCV, HBV) boli ale negatívne, prítomné sú iba hraničné titre pre chrípku B, A a adenoviry (nešpecifické hodnoty), negatívne boli tiež vyšetrenia na zoonózy, chlamýdie, mykoplazmy a mykotické infekcie. Pacientka ďalej v rámci pátrania po etiológii horúčky absolvovala RTG pľúc a PND, UZ brucha – bez nálezu patológie, ORL vyšetrení bez nálezu fokusu. Bolo prevedené i PET vyšetrenie, ktoré je negatívne Pacientka absolvovala i pažerákové ECHO vyšetrenie srdce – bez nálezu svedčiaceho pre endokarditídu. Z odberov na event. systémové ochorenia boli negatívne revmatoidný faktor a ANCA, je hraničná pozitivita antinukleárneho faktoru (1:160). Postupne bola vysadená ATB terapia (pretože je bez klinického efektu), CRP klesá. Infekčná príčina horúčky nebola zistená, po celú dobu hospitalizácie je pacientka v dobrom klinickom stave. U pacientky po malej dávke kortikoidov (3 dni Prednison 10mg/den) dochádza k ústupu febrílií, CRP a normalizuje. Laboratórne je prítomná anémia G2, leukopénia G2 a neutropénia G1.

   Pacientka je dobrom stave prepustená a ďalej pokračuje v adjuvantnej terapii. Po troch sériách FEC100 nasleduje liečba režimom Taxol weekly, posledný cyklus je aplikovaný začiatkom apríla 2011. Koncom apríla 2011 je pacientka opäť prijatá k hospitalizácii pre asi 12 dní trvajúce febrílie (nereagujúce na Augmentin), prechodne sú prítomné stavy zmätenosti. Laboratórne je zistená elevácia CRP (131 mg/l), prokalcitonínu (6 μg/l). Opäť je kompletne došetrená pre fokus infekcie. Absolvovala RTG pľúc, UZ brucha, ORL vyšetrenie, RTG PND – všetko negatívne. Na PET vyšetrení je zistená minimálna aktivita v LU na krku, supraklavikulárne vľavo a v axile vľavo. Empiricky je nasadený Ciphin. U pacientky sa objavuje leuko a neutropénia (vyšetrenie sternálnej punkcie je s minimálnymi dysplastickými zmenami, dreň skôr hypercelulárna, bez známok hemoblastózy), objavujú sa prechodné stavy zmätenosti, cca 10 dní späť pocit suchosti spojiviek. Opäť je vyšetrený panel protilátok, kde je už zistená výrazná pozitivita ANA, ENA, anti SS-A a SS-B. S ohľadom na vyššie uvedené imunopatologické nálezy a klinický obraz stav imponuje ako ataka systémového autoimunitného ochorenia – Sjögrenov syndróm/SLE, prípadne prekryvný syndróm. U pacientky je zahájená i.v. kortikoterapia. Následne nastáva okamžitý ústup febrílií, výrazne sa zlepšuje celkový stav pacientky, CRP a prokalcitonín sa normalizujú, objavuje sa normopénia.

  Pacientka je prepustená a predaná do starostlivosti revmatologickej ambulancie FN u sv. Anny. Ďalej je liečená ako suspektntný prekryvný syndróm. Pri poslednej kontrole v 2/2012 je pacientka v remisii ohľadom onkologického ochorenia, vo výbornom klinickom stave, bez prejavov autoimunity.

   Diskusia

   Systémový lupus erytematózus a Sjögrenov syndróm sú najčastejšími autoimunitnými revmatickým ochoreniami a postihujúce ženy stredného veku. Obecne sú prejavy jednotlivých autoimunitých ochorení často nešpecifické a neraz pacienti splňujú diagnostické kritériá niekoľkých ohorení, napr. dermatomysotídy, sklerodermie, SLE, revmatoidnej artritídy a hovorí sa o prekryvnom syndróme. V našom prípade bola etiológia horúčky nejasného pôvodu diagnostikovaná až po opakovanom a systematickom došetrení. Preto by sme mali u onkologických pacientov okrem možnej infekčnej etiológie a paraneoplastických prejavov myslieť aj na menej časté príčiny horúčky.