Hormonální terapie karcinomu prostaty

Proliferace normálních i nádorových buněk prostaty je stimulována androgeny. Cílem hormonální léčby je navození androgenní deprivace, která vede k apoptoze buněk primárního nádoru i případných metastaz. Růst části nádorové populace je však nezávislý na androgenech a v průběhu času se efekt hormonální léčby snižuje a po určité době dojde k rozvoji hormonorezistence a progresi onemocnění. Hormonální léčba není u karcinomu prostaty kurativní léčebnou metodou, nicméně umožňuje kontrolu nádoru a dobrou kvalitu života po dlouhé období.

Za fyziologických podmínek je 90% androgenů produkováno Leydigovými buňkami ve varlatech, zbylých 10% v nadledvinách. Chirurgická orchiektomie je úspěšnou metodou androgenní deprivace od čtyřicátých let minulého století a Huggins a Hodges získali za průkaz úspěšnost léčby léčby metastazujícího karcinomu prostaty oboustrannou orchiektomií a později supresí estrogeny v roce 1966 Nobelovu cenu za medicínu.

Chirurgická kastrace je dodnes nejefektivnější a nejekonomičtější metodou hormonální léčby pokročilého karcinomu prostaty. Alternativou chirurgické kastrace je medikamentózní kastrace, které lze dosáhnout podáváním LH-RH agonistů. Hypofýza je fyziologicky stimulována pulzním uvolňováním LH-RH z hypotalamu. Při kontinuálním podávání LH-RH agonistů se hypofýza stává refrakterní k hypotalamické regulaci. Při trvalém obsazení LH-RH receptorů dochází k snížení jejich počtu, což vede k snížení tvorby luteinizačního hormonu a testosteronu. Během prvních 3-5 dnů po podání LH-RH agonistů dochází ke zvýšení sekrece testosteronu se syndromem vzplanutí nemoci (flare up) a proto by měly být podány před nebo souběžně s LH-RH agonisty antiandrogeny.

Antiandrogeny jsou antagonisté androgenního receptoru. V kombinaci s kastrací eliminují působení androgenů vzniklých v nadledvinách. Hovoříme o totální, resp. maximální androgenní blokádě. Vzhledem k příznivému profilu nežádoucích účinků jsou v některých případech indikovány i samostatně, zejména a u lokálně pokročilého karcinomu prostaty. Nicméně u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty totální androgenní blokáda neprokázala benefit v porovnání se samotnou chirurgickou nebo medikamentózní kastrací. Antiandrogenní monoterapie je méně efektivní než kastrace a není doporučována.

V minulosti se v léčbě karcinomu prostaty užívaly i estrogeny. Vzhledem k vysokému počtu kardiovaskulárních komplikací však bylo od jejich podávání upuštěno.

Hormonální léčba je základní léčebnou metodou u diseminovaného a relabujícího karcinomu prostaty a u vybraných pacientů s velmi vysokým rizikem (T3b-T4). Načasování zahájení hormonální léčby je individuální a závisí na přítomnosti symptomů, stadiu, gradingu, hodnotě PSA a rychlosti jejího vzestupu. Ve snaze zlepšit kvalitu života pacientů a oddálit vznik hormonorezistence je v klinické praxi užívána intermitentní androgenní blokáda. Totální androgenní blokáda je aplikována krátkodobě, po dosažení efektu je vysazena a znovu podána až při progresi onemocnění. Zatím však nejde o postup standardní.

Neoadjuvantní androgenní eprivace před radikální prostatectomií není indikována. Androgenní deprivace podaná před, během a/nebo po radioterapii u pacientů s vysokým a velmi vysokým rizikem prodlužuje přežití. Adjuvantní hormonální léčba může být zvážena u pacientů po radikální prostatektomii s pozitivními uzlinami.

U pacientů po selhání totální androgenní blokády přichází v úvahu přerušení podávání antiandrogenu. U pacientů s relapsem po orchiectomii či léčbě LH-RH analogy lze zvážit podávání antiandrogenu či druhé linie hormonální léčby. Jiné strategie hormonální léčby zahrnují ketokonazol s nebo bez glukokortikoidů či estrogenů. Avšak žádná z nich neprokázala prodloužení přežití v randomizovaných studiích.

Kastrační hladiny testosteronu jsou rizikové pro rozvoj osteoporózy, patologických fraktur a sekundární anémie. Dochází k návalům horka, poruchám kognitivních a sexuálních funkcí. U monoterapie antiandrogeny, kdy je hladina testosteronu zachována, jsou tyto nežádoucí účinky nižší. Často však vzniká gynekomastie a mastalgie. U steroidních antiandrogenu bylo pozorováno nepříznivé působení na kardiovaskulární aparát se zvýšením úmrtnosti. U nové generace nesteroidních antiandrogenu je toto riziko nižší. I zde se však vyskytuje metabolický syndrom provázející hormonální léčbu (hyperlipidémie, hyperglykémie, hypertenze, obezita), který vede ke zvýšenému výskytu diabetes mellitus a ischemické choroby srdeční zejména u pacientů nad 65 let.

Literatura:

1. Soumarová R., Perková H., Šturza M.: Karcinom prostaty. Postgraduální medicína, 2008, 10, 310-319
   
2. Bělej K., Kaplan O.: Hormonální regulace a možnosti jejího ovlivnění v léčbě karcinomu prostaty. Urologie pro praxi, 2008, 9, 10- 14
   
3. Prostate cancer, www.nccn.org
   
4. De Vita et al eds: Cancer, 8th edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2008.