Hormonální léčba pokročilého karcinomu prsu

Lokálně pokročilý karcinom prsu je stále složitým terapeutickým problémem. V roce 2003 bylo v ČR diagnostikováno 566 pacientek ve III. klinickém stadiu (1). Systémovou léčbu, se kterou většinou začínáme, můžeme rozdělit podle cíle na neoadjuvantní (pokud zvažujeme radikální chirurgický zákrok) a paliativní. Pokud jde o neoadjuvantní léčbu, v dnešní době je u ER+ a/nebo PgR+ upřednostňována v běžné klinické praxi chemoterapie před hormonální léčbou. V případě paliativní léčby pak u ER+ a/nebo PgR+ nemocných v menopause do 70 let rovněž v iniciální fázi převažuje chemoterapie následovaná hormonální terapií nad samostatnou hormonální terapií. Nad 70 let pak se začíná více prosazovat samostatná hormonální léčba.
Studie zabývající se hormonální léčbou u nemocných starších 70 let prokázaly vysoké procento odpovědí. První studie s tamoxifenem byly zaměřeny na starší pacientky nebo na nemocné s vysokým rizikem anestézie. Cílem těchto studií bylo eliminovat nutnost chirurgického zákroku. Bylo dosaženo objektivní odpovědi u 33 67 % nemocných. (viz tabulka 1). Doba do dosažení odpovědi byla přibližně 9 měsíců. Zároveň je zřejmé, že pokud iniciální hormonální léčba byla kombinovaná s chirurgickou léčbou, pak tato poskytuje lepší léčebné výsledky než samotná hormonální terapie +/radioterapie (2, 3, 4, 5).

Tab. 1: Vybrané studie fáze II používající tamoxifen v iniciální léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu.


Cílem neoadjuvantní léčby u lokálně pokročilého karcinomu prsu je zmenšení tumoru do takové míry, aby byla proveditelná operace nebo aby bylo možné provést prs záchovný chirurgický zákrok. Dalším důležitým cílem neoadjuvantní terapie je i časný zásah případných mikrometastatických ložisek. Povzbudivé výsledky s neoadjuvantní chemoterapií, které prokázaly zvýšení počtu prs záchovných zákroků, nicméně přežití po neoadjuvantní chemoterapii a chirurgickém zákroku ve srovnání s chirurgickým zákrokem následovaným adjuvantní chemoterapií neprokázaly významné rozdíly mezi oběma přístupy (6, 7).
Hormonální zásah v neoadjuvantní indikaci u ER+ a/nebo PgR+ nádorů je velmi lákavou alternativou, můžeme očekávat příznivější spektrum toxicity než v případě chemoterapie, a tím i lepší kvalitu života v průběhu iniciální léčby. Starší studie s tamoxifenem byly vytlačeny zájmem o neoadjuvantní chemoterapii, která poskytovala lepší výsledky. Nástup inhibitorů aromatáz třetí generace (letrozol, anastrozol, exemestan) a jejich účinnost ve druhé a posléze v první linii metastatického karcinomu prsu vyvolal zájem o použití těchto léků v neoadjuvatní léčbě.
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie srovnávající letrozol s tamoxifenem v neoadjuvantní terapii prokázala, že letrozol je v této indikaci lepší než tamoxifen. V této studii bylo randomizováno 337 nepředléčených žen v menopauze s ER+ a/nebo PgR+ karcinomy prsu. Letrozol v dávce 2,5 mg jednou denně nebo tamoxifen 20 mg jednou denně byl podáván po dobu 4 měsíců. U žádné z pacientek nebylo před léčbou možné provést prs záchovný zákrok. Primárním cílem studie bylo porovnání četnosti objektivní odpovědi (CR+PR) hodnocené palpačně, sekundárním cílem bylo porovnání četnosti radiologické odpovědi (CR+PR) a četnost prs záchovných zákroků v obou skupinách. Četnost objektivních odpovědí u nemocných léčených letrozolem byla 55 % ve srovnání se 36 % v rameni s tamoxifenem. Tento rozdíl byl statisticky signifikantní (p < 0,001). Rovněž v rameni s letrozolem bylo dosaženo více radiologických odpovědí a častěji byl možný konzervativní chirurgický zákrok. V podskupině nemocných erbB-1 a/nebo erbB-2 pozitivních byla četnost objektivní odpovědi 88 % v rameni s letrozolem, zatímco tamoxifen v této podskupině vedl k objektivní odpovědi u 21% pacientek (p=0,0004). V této studii byl rovněž hodnocen vztah exprese estrogenních receptorů a objektivní odpovědi. Tamoxifen byl účinný pouze v případě výrazné exprese ER, zatímco letrozol působil i u střední exprese ER, kde se tamoxifen již jevil jako neúčinný (8).
Anastrozol byl srovnáván v neoadjuvantní léčbě oproti tamoxifenu ve dvou randomizovaných studiích IMPACT a PROACT. Do studie IMPACT bylo zařazeno celkem 330 žen v menopauze s ER+ a/nebo PgR + nádory a byl srovnáván anastrozol s tamoxifenem a kombinací tamoxifenu a anastrozolu. Neoadjuvantní hormonální terapie byla podávána po dobu 3 měsíců. Četnost objektivních klinických odpovědí ve všech ramenech byla přibližně stejná 37 % v rameni s anastrozolem, 36 % v rameni s tamoxifenem a 39% v kombinovaném rameni. U pacientek léčených anastrozolem bylo 46 % vhodných pro prs záchovný zákrok, zatímco pacientky léčené tamoxifenem byly vhodné pro konzervativní operaci pouze ve 22 % (p=0,03). Ve skupině pacientek HER2/neu pozitivních byl významný rozdíl mezi četností objektivních odpovědí ve prospěch anastrozolu (58 % vs. 22 %). Studie PROACT srovnávala anastrozol s tamoxifenem v neoadjuvantním podání po dobu 3 měsíců s tím, že po operačním zákroku následovala adjuvantní hormonální terapie po dobu 5 let. Bylo randomizováno celkem 451 pacientek. V rameni s anastrozolem po 3 měsících 43 % pacientek bylo vhodných pro prs záchovný zákrok ve srovnání se 31% v rameni s tamoxifenem. Prospektivně plánovaná kombinovaná analýza obou studií hodnotila 535 pacientek. V podskupině pacientek, které by byly původně indikovány k ablaci nebo byly inoperabilní, byla četnost objektivních odpovědí v rameni s anastrozolem 47 % oproti 35 % pacientek léčených tamoxifenem (9).
Podobné výsledky byly pozorovány ve dvou menších studiích srovnávající exemestan s tamoxifenem ve stejné indikaci. Neoadjuvantní léčba byla podávána po dobu 3 měsíců. Četnost objektivních odpovědí byla v obou ramenech stejná, nicméně opět v rameni s exemestanem byla vyšší četnost prs záchovných zákroků (10). Dá se říct, že v případě neoadjuvantní hormonální terapie prokázaly proběhlé klinické studie, že inhibitor aromatázy je lepší volba než tamoxifen, zvláště pokud hodnotíme možnost provedení prs záchovného zákroku, jejichž četnost se pohybuje mezi 40 % a 80 % (přehledně viz tabulka 2).

Tab. 2: Přehled randomizovaných klinických studií srovnávající inhibitory aromatáz s tamoxifenem v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu.


Zajímavé je i srovnání 4 cyklů neoadjuvantní chemoterapie paclitaxel + doxorubicin v 3týdenním intervalu s 3měsíční neoadjuvantní léčbou anastrozolem nebo exemestanem u pacientek starších 70 let, ER+. Četnost objektivních klinických odpovědí byla obdobná 76 % v případě chemoterapie, 75 % v případě anastrozolu a 81 % v případě exemestanu (12). Inhibitory aromatáz třetí generace jsou v neoadjuvantních režimech dobře snášeny. Při delším podání, tj. s následující adjuvantní léčbou, se můžeme setkat s návaly horka, bolestmi svalů, bolestmi hlavy a změnami vaginální sliznice.
Současný rozvoj v oblasti prediktivních faktorů může z neoadjuvantních studií vytěžit zajímavé informace. K testování máme vzorek nádorové tkáně, která nebyla vystavena účinkům léčby, známe klinickou odpověď a navíc můžeme hodnotit i změny, ke kterým došlo v nádoru po neoadjuvantní léčbě. Tyto údaje by mohly v blízké budoucnosti pomoci při volbě nejvhodnější terapie pro konkrétní pacientku a mohly by i pomoci v predikci účinnosti následující adjuvantní terapie po chirurgickém zákroku.
Závěrem lze říct, že hormonální léčba neoadjuvantní nebo paliativní pomocí inhibitorů aromatáz třetí generace v případě hormonálně dependentního lokálně pokročilého karcinomu prsu nabízí velmi zajímavé výsledky a lze ji v dnešní době bez rozpaků indikovat u těch pacientek v menopauze s ER+ a/nebo PgR+ nádory, u nichž existují kontraindikace podání chemoterapie. Významný je potenciál zmenšit nádor tak, že je možný prs záchovný zákrok. Konzervativní postupy se zdají být zvláště důležité ve skupině starších žen. Na základě dostupných výsledků lze konstatovat, že neoadjuvantní hormonální léčba je možnou alternativou neoadjuvantní chemoterapie samozřejmě v případě hormonálně dependentních nádorů. Klinické zkoušení v následujících letech by se mělo soustředit na srovnání dlouhodobých výsledků (celkového přežití a přežití bez známek nemoci a samozřejmě výskytu a léčbě vedlejších nežádoucích účinků léčby) a měla by se na větších souborech pacientek s nádory ER+ a/nebo PgR+ srovnat účinnost a bezpečnost hormonální léčby oproti chemoterapii.


Literatura:

1. ÚZIS a NOR ČR: Novotvary 2003 ČR. Cancer Incidence 2003 in the Czech Republic.
   
2. Bradbeer J. W., Kyngdon J.: Primary treatment of breast cancer in elderly women with tamoxifen. Clin Oncol, 1983, s. 31-34.
3. Ciatto S., Cirillo A., Confortini M., deLuca Cardillo C.: Tamoxifen as primary tretment of breast cancer in elderly patients. Neoplasma, 1996, s. 43-45.
4. Bergman L., van Dongen J. A., van Ooijen B., van Leeuwen F. E.: Should tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease? Br Cancer Res Treat, 1995, s. 77-83.
5. Akhtar S. S., Allan S. E., Rodger A., Chetty V. D., Smyth J. F., Leonard R. C.: A 10-year experience of tamoxifen as primary treatment of breast cancer in 100 elderly and frail patients. Eur J Surg Oncol, 1991, s. 30-35.
6. Wolmark N., Wang J., Mamounas E., Bryant J., Fisher B.: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst, 2001, s. 96-102.
7. Bear H. D., Anderson S., Brown A., et al.: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-27. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-27. J Clin Oncol, 2003, s. 4165-4174.
8. Ellis M. J., Coop A., Singh B., et al.: Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1and /or ErbB-2-positive, estrogen receptor positive primary breast cancer: evidence from phase III randomized trial. J Clin Oncol, 2001, s. 3808-3816.
9. Buzdar A. U.: Anastrozole for breast cancer: recent advances and ongoing challenges. Expert Rev Anticancer Ther,2006, 839-848.
10. Semiglazov V., Semiglazov V. V., Ivanov V. G., et al.: Neoadjuvant endocrine therapy: exemestane vs tamoxifen in postmenopausal ER+ breast cancer patients (T1-4N1-2M0) Breast Cancer Res Treat, 2003 (suppl.1), abstr. 111.
11. Smith I. E., Dowsett M., Ebbs S. R., et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen or Combined With Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol, 2005, s. 5108-5116.
12. Semiglazov V. F., et al.: The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs. Chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, abstr. 519.