Hormonální léčba metastatického karcinomu prsu.

Úvod

Karcinom prsu patří mezi nejčastější onkologické diagnózy v ženské populaci. V roce 2007 byla incidence 122.68 na 100 000 žen, mortalita byla 36,39 na 100 000 žen. Vzhledem k poměru incidence a mortality je vidět, že v dnešní době je u většiny ženské populace diagnostikován karcinom prsu v časném stadiu, kde je cílem kompletní vyléčení nemocné. Nicméně i v dnešní době je počet žen diagnostikovaných ve stadiu generalizovaného zhoubného nádoru prsu vysoký s incidenci 9,66 na 100 000 žen, ale mortalitou 7,66 na 100 000 žen. Také tento počet zvyšuje významné množství primárně diagnostikovaných nižších stadií onemocnění, která recidivují nebo progredují do stadia generalizace. Zde je léčba většinou s paliativním záměrem, kde vyléčení již není možné, ale jsou snahy onemocnění dostat na úroveň chronicky léčitelného onemocnění. Hlavní léčebnou metodou generalizovaného karcinomu prsu je systémová léčba. V dnešní době máme k dispozici léčbu hormonální, chemoterapii a cílenou léčbu. Předmětem sdělení je pohled na možnosti hormonální léčby generalizovaného karcinomu prsu.

Hormonální léčba patří mezi nejstarší a nejbezpečnější ověřenou léčbu zhoubných nádorů, především u zhoubného onemocnění prsu. Její využití je jednak v terapii časného karcinomu prsu, kde se klinicky aplikuje v rámci neoadjuvantní léčby před operací nebo radioterapií, nebo hlavně jako adjuvantní léčebná modalita po operačním odstranění tumoru, radioterapii event. chemoterapii, jednak je hormonální léčba využívána také v léčbě metastazujícího karcinomu prsu.

Hormonální léčba obecně vychází z předpokladu, že růst, proliferace, metastazování buněk zhoubného nádoru závisí na hormonech produkovaných v lidském organismu, které se vážou na speciální receptory nádorových buňek. U karcinomu prsu se jedná o estrogenové (ER) a progesteronové receptory (PR). Cílem hormonální léčby karcinomu prsu je tedy zablokování vazby ženských pohlavních hormonů na ER a PR na nádorových buňkách.

Historie hormonální léčby spadá do konce 19.století, kdy skotský chirurg sir Beatson provedl u premenoapuazální nemocné s generalizovaným karcinomem prsu bilaterální ovarektomii. Léčebná odpověď trvala kolem 40 měsíců. Postupně byly snahy o různé metody eliminující vlivy pohlavních hormonů na buňky nádorů, dnes již mnohé jsou obsolentní (hypofyzektomie apod.).

Další zásadní vývoj souvisí s objevem již zmíněných receptorů pro pohlavní hormony v 60. letech minulého století. Ne všechny zhoubné nádory ale exprimují hormonální receptory (cca 20-30%), Zde hormonální léčba nemá klinicky ověřený přínos.

Pro aplikaci hormonální terapie u karcinomu prsu je tedy nutné znát status exprese ER a PR.

S objevením hormonálních receptorů byla vlastně zahájená takzvaná éra cílené onkologické léčby.

V dnešní době lze (zjednodušeně) v léčbě hormonálně dependentního metastatického karcinomu prsu užít:

1. Selektivní modulátory estrogenových receptorů (tamoxifen)
   
2. Selektivní deregulátory estrogenových receptorů (fulvestrant)
   
3. Redukce syntézy ženských pohlavních hormonů:
   
   
   • pomocí inhibitorů aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan).
   • 
     
   • cestou ovariální suprese (ovariektomie, ozáření vaječníků, GnRH agonisté) u premenopauzálních žen
   
   
4. Léčba pomocí pohlavních steroidních hormonů (progestiny, androgeny, vysoké dávky estrogenů)

Selektivní modulátory estrogenových receptorů

Tamoxifen inhibuje růst nádorových buněk kompetitivní inhibicí hormonálních receptorů.

Kromě agonistického účinku má tamoxifen i antagonistický účinek na některé tkáně (kostní tkáň, děložní sliznice). Proto se mluví o selektivním modulátoru estrogenových receptorů. Tamoxifen je účinný v léčbě jak premenopauzálních, tak i v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu. Celková léčebná odpověď se pohybuje v rozmezí 50-60% v porovnání s nemocnými, které mají negativní hormonální receptory. Délka léčebné odpovědi trvá 12-18 měsíců. U mnoha pacientek lze pozorovat trvání léčebné odpovědi i několik let. Tamoxifen je podáván v dávce 20 mg/den. Biologický poločas je kolem 7 dnů, steady state je dosažena po měsíci užívaní. Při zahájení užívaní se můžou objevit příznaky jako zhoršení kostní bolesti, kožní erytém, zvýšení počtu kožních metastatických ložisek, hyperkalcémie. Příznaky by měli odeznít do 3 týdnů po zahájení léčby tamoxifenem. Mluví se o flare fenomenu. Tyto příznaky můžou být limitující k pokračování léčby SERM. Tamoxifen je metabolizován pomocí cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) na aktivní metabolit endoxifen. Nemocné s redukovanou CYP2D6 aktivitou mají menší benefit léčby tamoxifenem. Toxicitu tamoxifenu zkoumala studie NSABP P-1 v rámci chemopreventivního užívaní. Nežádoucí účinky se objevují hlavně u žen starších 50 let. Byl pozorován významně vyšší výskyt plicní embolie, hluboké žilní trombozy, cévních mozkových příhod, katarakt a zvýšená incidence karcinomu endometria. Mezi další příznaky patří flash, nevolnost, vaginální výtok. U premenopauzálních žen nebyl pozorován zvýšený výskyt karcinomu endometria. Rezistence na tamoxifen může být primární (nemocné na léčbu tamoxifenem nereagují, výskyt asi u 15% nemocných žen) nebo sekundární (rozvoj resistence po předchozím účinku). Takové pacientky jsou následně možnými kandidátkami další linie hormonální léčby, kde lze očekávat odpověď asi u 1/3 pacientek.

Selektivní deregulátory estrogenových receptorů

Další skupinou hormonální léčby metastatického hormonálně dependentního karcinomu prsu je skupina látek označených pod pojem selektivní deregulátory estrogenových receptorů (SERD). Po navázání na estrogenní receptory blokují její dimerizaci, vazbu na DNA, inhibují vychytávaní receptoru v jádře. Mezi SERD patří fulvestrant. Pivotní fáze III studie prokázala stejnou účinnost léčby fulvestrantu v dávce 250 mg měsíčně v porovnání s anastrozolem u nemocných s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu s rezistencí na tamoxifen. Klinická studie FIRST hodnotila eskalovanou dávku fluvestrantu 500 mg à 4 týdny s anastrozolem 1 mgúden v první linií metastatického karcinomu prsu. 205 pacientek byla zařazeno do studie, adjuvantní hormonální léčba byla možná s odstupem nejméně 12 měsíců. Fulvestrant byl stejně účinní jako anastrozol v parametru klinického prospěchu(kompletní nebo částečná odpověď dle RECIST kritérii), totéž platí i v trvání léčebné odpovědi. Pacientky léčené fulvestrantem však měly významně delší dobu do progrese onemocnění. Podobně i nedávno publikovaná studie fáze III CONFIRM (COmparisoN of Faslodex In Recurrent or Mestatatic breast cancer) randomizovala 736 postmenopauzálních žen s ER+ pokročilým karcinomem prsu progredujícím na předchozí linii hormonální léčby k užití fulvestrantu v dávce 250 mg měsíčně k eskalované dávce 500 mg měsíčně (první 3 aplikace byly po 14 dnech). Nemocné s eskalovanou dávkou prokázali signifikantně vyšší čas do progrese bez vyšší toxicity léčby. Fulvestrant také prokázal účinnost u žen, u kterých selhala terapie inhibitorem aromatázy. V jedné studii bylo hodnoceno 77 nemocných, které byly následně léčeny fulvestrantem. U 14% byla popsána parciální odpověď, 21% mělo stabilizaci nemoci trvající 6 měsíců. Medián času do progrese byl 3 měsíce, medián celkového přežití byl 20 měsíců. Předchozí odpověď na inhibitor aromatázy se nezdál být predikcí k léčbě fulvestrantem. Další studie hodnotila přímo fulvestrant s tamoxifenem u 587 žen s neléčených metastatickým karcinomem prsu. Studie neprokázala větší benefit fulvestrantu v porovnání s tamoxifenem. Zatím nebyla publikována randomizovaná studie hodnotící fulvestrant s inhibitorem aromatázy v první linii metastatického karcinomu prsu.

Inhibitory aromatázy

Další skupinu léků, které lze užít v léčebné praxi pokročilého karcinomu prsu jsou inhibitory aromatázy. Aromatáza je enzym, který katalyzuje proměnu androstendionu a testosteronu na estrogeny u postmenopauzálních žen v tukové tkání, v nadledvinách, v játrech. Dnes jsou k dispozici tři generace léčiv této skupiny. První generace, nazývaná i jako neselektivní inhibitory aromatázy kromě inhibice aromatázy také interferovala s tvorbou steroidních hormonů kůry nadledvin. Při její užití byla potřebná nutná substituční terapie. Postupně byla vyvinutá II. a posléze i III. generace, která je mnohem selektivnější, mnohem účinnější a mnohem bezpečnější. Inhibitory aromatázy III. generace lze rozdělit do dvou skupin. Nesteroidní jsou založeny na imidazolu. Patří sem anastrozol a letrozol. Obě látky soupeří s endogenními substráty o cytochrom P450 aromatázy, kde se vážou na železo hemové složky reversibilní vazbou. Mezi steroidní inhibitory aromatázy patří exemestan, což je analog androgenu. Soupeří s androstendionem a testosteronem o cytochrom P450 podjednotky aromatázy a jeho štěpné produkty následně ireversibilně koordinační vazbou vyřazují aromatázu s činnosti.

Účinek anastrozolu byl hodnocen ve 2 randomizovaných studiích III. fáze, kde 764 nemocných žen s tamoxifen rezistentním pokročilým karcinomem prsu bylo léčeno anastrozolem nebo megestrolem acetát. Nemocné léčené anastrozolem v dávce 1 mg/den prokázaly signifikantně delší celkové přežití než nemocné léčené megestrolem acetát (27 oproti 23 měsícům). Anastrozol byl také lépe tolerován. Byl popsán nižší výskyt nevolnosti a zvracení. Další randomizovaná studie III. fáze hodnotila efekt anastrozolu v porovnání s tamoxifenem v první linii hormonální léčby pokročilého karcinomu prsu. Účinnost anastrozolu byla stejná, nicméně byl nižší výskyt nežádoucích účinků léčby (tromboembolické příhody, vaginální krvácení). Dalším nesteroidním inhibitorem aromatázy je letrozol. Účinek anastrozolu a letrozolu na potlačení celkové tělesné aromatizace zkoumala randomizovaná studie, ve které bylo 12 postmenopauzálních nemocných s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER randomizováno na 6 týdenní podávaní 1 mg anastrozolu nebo 2.5 mg letrozolu. Léčba anastrozolem potlačila celkovou tělesnou aromatizaci o 97.3%, léčba letrozolem o 99.1%.

Nicméně otázka, jestli je letrozol na podkladě vyšší suprese celkové aromatizace účinnější než anastrozol není zodpověděná. Dle klinických studií se nezdá, že malý rozdíl v supresi aromatizace vede k signifikantně rozdílným účinkům letrozolu v porovnání s anastrozolem. 713 postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po progresi na předchozí hormonální léčbě bylo léčeno letrozolem 2,5 mg/den nebo anastrozolem 1 mg/den. Celková léčebná odpověď byla signifikantně vyšší při léčbě letrozolem (19 vs. 12%). Celkové přežití a čas do progrese byl bez rozdílů. Letrozol byl dále podobně jako anastrozol hodnocen ve 2 randomizovaných studiích III. fáze v porovnání s megestrolem acetát u tamoxifen resistentního pokročilého karcinomu prsu. V Evropské studii bylo hodnoceno 551 žen. Letrozol v dávce 2,5 mg/den prokázal signifikantně vyšší celkovou léčebnou odpověď (24 vs. 16%), také byl pozorován trend k delšímu celkovému přežití (medián 25,3 vs. 21,5 měsíce).

Podobné výsledky přinesla i americká studie hodnotící 602 žen s tamoxifen resistentním pokročilým karcinomem prsu. Exemestan se řadí mezi steroidní inhibitory aromatázy. Účinek exemestanu na potlačení celkové tělesné aromatizace zkoumala studie u deseti postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, výsledkem byl pokles o 97,9% a suprese metabolitu byla nejméně 92%. I exemestan byl hodnocen u nemocných s tamoxifen resistentním pokročilým karcinomem prsu ve druhé linií hormonální léčby v porovnání s megestrolem acetát. Celkem bylo hodnoceno v randomizované studii III. fáze 769 nemocných žen. I když celková odpověď byla bez rozdílů (15 vs 12%), celkové přežití a čas do progrese byl signifikantně delší při léčbě exemestanem. Odpověď na exemestan byla pozorovaná i u nemocných, které progredovaly na léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. Vzhledem ke skutečnosti, že tamoxifen byl dlouhá léta standardem hormonální léčby jak v adjuvantní strategii, tak i léčbě paliativní, mnoho studií porovnávalo další skupiny látek právě s tamoxifenem. Nyní bychom uvedli přehled srovnání inhibitorů aromatázy s tamoxifenem v první linii hormonální léčby u nemocných s pokročilým karcinomem prsu. Tři randomizované studie porovnávaly anastrozol s tamoxifenem. Kombinovaná analýza americké a Evropské studie hodnotila celkem 1021 postmenopauzálních pacientek. Anastrozol byl užíván v dávce 1 mg/den, tamoxifen v dávce 20 mg/den. Celková léčebná odpověď byla identická 33%, podobně i čas do progrese (8,2 vs. 8,3 měsíce). Nemocné léčené anastrozolem měly nižší výskyt tromboembolických příhod a vaginálního krvácení.

Naproti tomu menší španělská studie hodnotila 235 žen a prokázala lepší výsledky celkových odpovědí, času do progrese i celkové přežití při užití anastrozolu. Nutno dodat, že v této studii byl podáván tamoxifen v dávce 40 mg/den. Letrozol byl přímo porovnáván s tamoxifenem v první linii u nemocných s pokročilým karcinomem prsu u 916 nemocných v rámci randomizované studie. Podle nedávné analýzy byl letrozol spojen se signifikantně vyšší celkovou léčebnou odpovědí (32 vs 21%), delším časem do progrese (9.4 vs 6 měsíců), nicméně medián celkového přežití byl bez signifikantního rozdílu (34 vs 30 měsíců). Podobné výsledky přinesla i randomizovaná EORTC studie. Tato studie hodnotila exemestan s tamoxifenem ve stejné indikaci. Exemestan prokázal lepší celkovou léčebnou odpověď (46 vs 31%), medián přežití bez progrese (9.9 vs. 5.8 měsíce), medián celkového přežití byl ale bez rozdílů.

Na podkladě těchto studií lze tedy inhibitory aromatázy označit za účinnější v celkové léčebné odpovědí, času do progrese, ale efekt na celkové přežití se nezdá být zatím statistický významný. Při zahájení paliativní hormonální léčby je potřeba zvažovat na prvním místě právě inhibitor aromatázy.

Steroidní hormony

Další možností léčby v dnešní době již ve vyšších liniích je léčba steroidními hormonálními přípravky. Největšího uplatnění dosáhl megestrol acetát v dávce 40 mg 3x den. Mechanismus účinku není zcela zatím známý. Problémem léčby může být vysoká četnost nežádoucích účinku, hlavně riziko tromboembolických příhod.

Kombinace hormonální léčby

Otázkou kombinace různých typů hormonálních manipulací se zabývalo mnoho klinických studií. U postmenopauzálních žen byla hodnocena kombinace tamoxifenu a aminogluthetimidu, která neprokázala lepší účinek než samotná léčba tamoxifenem a navíc byla zatížená vyšší toxicitou. Zatím nebyla publikována studie kombinující tamoxifen a inhibitor aromatázy u postmenopauzálních žen s metastatickým karcinomem prsu, nicméně ve studii ATAC (hodnotící adjuvantní léčbu anastrozolu oproti tamoxifenu) kombinace anastrozolu a tamoxifenu naopak zhoršila léčebné výsledky i toxicitu léčby, proto bylo i toto rameno předčasně ukončeno. Nyní se tedy doporučuje podávání hormonální léčby sekvenčně. Jiná situace je u premenopauzálních žen, kde kombinace tamoxifenu a GnRH agonistů prokázalo zlepšení léčebné odpovědi, přežití bez známek progrese a celkového přežití při kombinaci v porovnání se samotnou léčbou GnRh.

Terapie her2/hormonálně dependentního karcinomu prsu

S rozvojem molekulární biologie dochází k rozvoji molekulární klasifikace nádorů prsu, která dokáže lépe odlišit nádory stejné histologie, které mohou mít odlišné biologické chování s následnou rozdílnou odpovědí na onkologickou léčbu. Dle statusu hormonálních receptorů a statusu her2 lze rozlišit zjednodušeně 4 základní podtypy karcinomu prsu. V posledních letech je věnován zájem o skupinu hormonálně dependentních karcinomu prsu se současnou her2 dependencí. Hormonálně dependentní karcinomy prsu tvoří asi 65-75% všech invazivních karcinomů prsů a 10-15% těchto nádoru má her2 dependenci.

Většinou se jedná o lumbální typ B. Dle preklinických studií tato koexprese zvyšuje riziko rezistence k hormonální léčbě cestou aktivace signálních drah, které nejsou závislé na estrogenech. Jedním z možných mechanismů je zkřížení a vzájemné propojení mezi signálními drahami estrogeny aktivovaných genů a cestami signální transdukce aktivované růstovými faktory (crosstalk). Iniciační studie opravdu prokázaly, že zvýšená exprese her2 koreluje s rezistencí k hormonální léčbě, nicméně některé pozdější studie tento předpoklad zcela nepotvrdily. Možným vysvětlením je, že vliv zvýšené expres her2 na odpověď k hormonální léčbě může být specifický pro různé typy endokrinní léčby (inhibitory aromatázy oproti SERM). Kombinovanou antiHer2 a hormonální léčbou se zabývaly 2 randomizované klinické studie III. fáze.

Studie TANDEM hodnotila kombinaci trastuzumabu a anastrozolu ve srovnání s anastrozolem u nemocných s her2/HR dependentním karcinomem prsu. Anastrozol byl podávám v typickém dávkovaní 1 mg/den, trastuzumab 2 mg/kg týdně. Klinická studie potvrdila signifikantně lepší výsledky kombinační léčby, jak v počtu objektivních odpovědí (20,3 vs 6,8%), tak v mediánu doby bez progrese onemocnění (4,8 vs 2,4 měsíce). Další studie EGF30008 byla hodnocena kombinace letrozolu a lapatinibu oproti monoterapii letrozolem. Letrozol byl aplikován dávkou 2,5 mg/den, lapatinib 1500 mg/den. Klinická studie prokázala prospěch kombinačního ramena, kde byla signifikantně vyšší léčebná odpověď (28 vs 15%) a medián přežití bez známek progrese onemocnění (8.2 vs 3 měsíce) pro podskupinu her2/HR dependentních karcinomu prsu.

Závěr

Jak již bylo zmíněno, hormonální léčba patří mezi nejlépe tolerovatelné modality systémové léčby hormonálně dependentního karcinomu prsu. Vždy je snaha zahájit terapii právě touto modalitou. Nicméně u některých pacientek s rychle progredujícím nálezem, hlavně u pacientek s viscerální krízí, která je definovaná jako přítomnost karcinomatózní lymfangoitidy u plicních metastáz, karcinomatózní memongitidy, symptomatických jaterních metastáz nebo jako útlm kostné dřeně při její infiltraci nádorovými buňkami, je vhodnější zahájit léčbu systémovou chemoterapií. Jinak lze chemoterapii indikovat až po selhání více linii hormonální terapie. Zvážení je přísně individuální dle dalších skutečnosti jako je věk nemocné, celkový zdravotní stav nemocné, sociální zázemí atd. Kombinace chemoterapie a hormonální léčby není doporučená v léčbě hormonálně dependentního metastatického karcinomu prsu. S rozvojem molekulární biologie a s tím související zavedení cílené léčby lze u karcinomu prsu dle výše zmíněných studii kombinovat hormonální léčbu a antiHer2 léčbu u nemocných s her2/HR dependentním karcinomem prsu.

Závěrem struční přehled doporučení hormonální léčby hormonálně dependentního metastatického karcinomu prsu. U postmenopauzálních žen, které nebyly léčení adjuvantně inhibitorem aromatázy nebo je časový odstup od adjuvantní léčby inhibitorem aromatázy delší než 12 měsíců lze doporučit léčbu inhibitorem aromatázy spíše než tamoxifenem (doporučení 1A). Jestli-že je doba od adjuvantního podání inhibitoru aromatázy kratší než 12 měsíců je vhodnějším preparátem tamoxifen než inhibitor aromatázy (doporučení 2C). Jako možnou alternativu lze zvážit aplikaci fulvestrantu. U nemocných, progredujících na inhibitoru aromatázy, je ve druhé linii možno podat tamoxifen (doporučení 2b) nebo fulvestrant. U nemocných, které progredují na tamoxifenu a inhibitoru aromatázy lze ve třetí linii zvážit podání fulvestrantu. Další možností je zvolit steroidní inhibitor aromatázy při iniciálně již použitém nesteroidním inhibitoru aromatázy a opačně.

O účinnosti tamoxifenu po selhání inhibitorů aromatázy chybí klinická data. V dalších liniích hormonální léčby lze zvážit i užití steroidních hormonů (např.megestrol acetát). U premenapausálních nemocných s hormonálně dependentním metastatickým karcinomem prsu se doporučuje kombinace GnRH s tamoxifenem tam, kde odstup od adjuvantní indikace tamoxifenu je větší než 12 měsíců. U nemocných bez předešlé hormonální léčby (doporučení 2A). U pomalu progredujících pacientek lze zvážit i sekvenci tamoxifenu s následnou ovariální ablací při progresi. U nemocných progredujících na tamoxifen nebo při době kratší než 12 měsíců od ukončení adjuvance tamoxifenem je indikována ovariální ablace. Nemocné progredující na kombinaci tamoxifen s ovariální ablací lze léčit fulvestrantem, inhibitorem aromatázy nebo progestiny.