Hormonální léčba gynekologických malignit.

   V léčbě gynekologických malignit se uplatňují všechny onkologické léčebné metody – léčba lokální (chirurgická), lokoregionální (radioterapie) a systémová léčba (chemoterapie, hormonální léčba a cílená biologická léčba). Kromě karcinomu prsu i některé gynekologické zhoubné nádory obsahují estrogenové a progesteronové receptory. Jedná se především o tyto typy zhoubných nádorů:

•    endometriální karcinom dělohy

•    některé epiteliální a stromální nádory vaječníku

•    endometriální stromální sarkomy dělohy

•    leiomyosarkomy

   Uvedené typy tumorů tedy mohou být léčeny i hormonální léčbou, která je zaměřena na eliminaci či interferenci endogenních hormonů, které mohou stimulovat růst nádoru nebo na jejich cytostatické ovlivnění nádorových buněk.

   Podle mechanizmu působení dělíme hormonální léčbu na:

•    ablační (kastrační výkony)

•    aditivní (gestageny)

•    inhibiční (inhibitory aromatáz, analoga gonadoliberinů)

•    kompetitivní (tamoxifen)

   Hlavní využití hormonální léčby spočívá v léčbě recidivujícího nebo metastatického gynekologického nádoru, kdy je hlavním cílem paliativní prodloužení života a zlepšení jeho kvality. Zde může hormonoterapie, která je pacientkou lépe tolerována a méně toxická, přinést lepší léčebné výsledky než aplikace chemoterapie.

   Z gestagenů, které potlačují účinky estrogenů se standardně používá medroxyprogesteron acetát a megestrol acetát. Nejčastěji se používají v léčbě endometriálního karcinomu a obecně i v léčbě kachexie. Z inhibitorů aromatáz, které blokují tvorbu estrogenů, přicházejí do úvahy léky třetí generace (anastrozol, letrozol, exemestan), z nichž nejčastěji je zkoumán v rámci klinických studií letrozol. Stejně tak probíhá výzkum účinnosti analog gonadoliberinů (goserelin, triptorelin) při léčbě gynekologických malignit. Tamoxifen, často používaný přípravek první generace ze skupiny selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM), snižuje svým agonistickým a současně antagonistickým působení hladiny estrogenů. V současné době probíhají klinické studie zabývající se využitím třetí generace SERM (arzoxifen) v léčbě endometriálního karcinomu.

Endometriální karcinom

V současnosti nejrozšířenější gynekologickou malignitu v naší republice můžeme rozdělit do dvou skupin. První typ nádoru patří do skupiny potenciálně hormonálně dependentní, obsahuje buď estrogenní nebo progesteronové receptory, může pozitivně reagovat na hormonální léčbu a celkově má lepší prognózu. Naopak druhý typ nádoru je hormonálně rezistentní, neobsahuje estrogenní nebo progesteronové receptory, vzniká v terénu atrofického endometria, na hormonální léčbu je indolentní a celkově má horší prognózu. Gestageny používáme u prvního typu nádoru nejčastěji v těchto indikacích:

•    generalizované stadium nemoci nebo recidiva – používá se medroxyprogesteron acetát v dávce 200 mg pro die per os. léčebné odpovědi je dosahováno až v 37 % (u progesteron pozitivních receptorů), s průměrným trváním cca 4 měsíce. Celkové přežití se pohybuje kolem 9-11 měsíců. V terapii se pokračuje až do progrese nemoci nebo projevů toxicity.

•    součást primární konzervativní léčby u pacientek s přáním zachování fertility. Po operačním zákroku (hysteroskopie se separovanou abrazí) a splnění základních podmínek (velmi časné stádium nemoci, dobře diferencovaný tumor, bez invaze do myometria) je nasazena léčba gestageny 100-200 mg pro die per os kontinuálně minimálně 3 až 6 měsíců. Pacientky musí být v průběhu léčby intenzivně monitorovány včetně provedení diagnostické hysteroskopie po ukončení hormonální léčby.

   Použitím tamoxifenu v léčbě generalizovaného stadia nemoci nebo recidivy v dávce 20 mg pro die per os je dosahováno léčebné odpovědi zhruba v 10-20 %. Odpověď je většinou krátkodobá (1,5-2 měsíce).

   V současnosti se zkoumá využití kombinované sekvenční hormonální léčby tamoxifen – gestagen. Předmětem klinických studií je i použití inhibitorů aromatáz, konkrétně letrozolu.

   Zhoubné epiteliální nádory vaječníku

   mohou až v 36 % vykazovat pozitivitu na přítomnost estrogenových receptorů a ve 20 % pozitivitu na progesteronové receptory. Z jednotlivých histologických typů vykazuje nejvyšší pozitivitu serosní adenokarcinom (více jak 40 %).

   Tamoxifen v dávce 20 mg pro die per os se nejčastěji používá v léčbě asymptomatických pacientek s rostoucími hodnotami CA 125 nebo po vyčerpání možností chemoterapie. Ve skupině pacientek s platina refrakterní nemocí byla popsána 13 % léčeb- ná odpověď s mediánem jejího trvání 4,4 měsíce.

   Inhibitory aromatázy – letrozol – jsou zkoumány v několika malých klinických studiích. Ve studii s 42 ženami byl v 17 % pozorován pokles hladiny CA 125 a 26 % žen prokazovalo stabilizaci nemoci po dobu necelých 6 měsíců.

  Hormonální léčba by měla mít své pevné místo u žen s recidivující nemocí, které vyčerpaly možnosti chemoterapie, kdy můžeme získat po určitou dobu kontrolu nemoci za minimální toxicity.

   Zhoubné granulózové nádory vaječníku

   tvoří pouze zlomek zhoubných ovariálních tumorů a mají většinou dobrou prognózu. Část z nich však může recidivovat i mnoho let po stanovení diagnózy. Vůči chemoterapii jsou velmi často refrakterní. Zhruba ve 30 % těchto nádorů byla prokázána přítomnost estrogenových receptorů a téměř ve 100 % přítomnost progesteronových receptorů. Na početně malých souborech pacientek byla popsána hormonální léčba gestageny, tamoxifenem, analogy gonadoliberinů i anastrozolem (např. skupina 13 pacientek, léčená analogy gonadoliberinů prokázala 50 % léčebnou odpověď). Vždy se jednalo o pacientky s vyčerpanými jinými možnostmi léčby.

   Sarkomy dělohy

   jsou vzácnými tumory, u kterých i v současné době existuje mnoho kontroverzí týkajících se léčebného postupu. Nejsou k dispozici statisticky významné výsledky klinických studií. Zhruba polovina děložních sarkomů obsahuje estrogenové a progesteronové receptory. Přítomnost receptorů není ovlivněna ani stadiem ani diferenciací nádoru. Tato skupina tumorů často vykazuje částečnou odpověď na hormonální léčbu, která je indikována u recidiv nemoci.

   Tamoxifen je díky svému částečně agonistickému efektu na endometriální stroma kontraindikován. V léčbě se používají gestageny (léčebná odpověď až 50 %) a inhibitory aromatáz (letrozol, anastrozol), které vykazují lepší profil toxicity.

   Závěr

   Hormonální léčba gynekologických malignit má své využití u žen s metastazujícím nebo recidivujícím tumorem. Zde je paliativní záměr léčby primárním cílem. Hormonální léčba má ve srovnání s chemoterapií lepší profil toxicity. Perspektivní se jeví zkoumání účinnosti inhibitorů aromatáz u přísně selektovaných skupin pacientek. V současné době probíhá napříč jednotlivými gynekologickými malignitami rozsáhlá prospektivní mezinárodní studie PARAGON. Selektované skupiny pacientek s metastatickým nebo recidivujícím tumorem různé histologické stavby (endometriální karcinom, karcinom ovaria, endometriální stromální sarkom a granulózový tumor), které vykazují pozitivitu na přítomnost hormonálních receptorů, jsou léčeny anastrozolem v dávce 1 mg per os kontinuálně. Zařazení různých typů gynekologických malignit zvyšuje pravděpodobnost dostatečného počtu žen, které mohou být do studie zařazeny.