Hormonální aspekty při vzniku, vývoji a léčbě karcinomu prsu.

   Prsní žláza prodělává během života ženy řadu zásadních funkčních i anatomických změn. Většinu z nich regulují estrogeny. Estrogeny hrají významnou roli v patogenezi hormonálně dependentního karcinomu prsu. Rizika vzniku maligního nádoru prsu většinou souvisejí přímo nebo nepřímo s ženskými pohlavními hormony.

   Hormonální rizika karcinomu prsu

   Expozice exogenním estrogenům představuje významné riziko vzniku karcinomu prsu v závislosti na jejím typu a délce. Mnohé studie potvrzují přímou úměru mezi vysokou hladinou estrogenů a rizikem karcinomu prsu. Expozice exogenním estrogenům podávaným v antikoncepčních pilulkácha nebo jako hormonální substituční léčba také zvyšuje riziko karcinomu prsu. V experimentech na zvířatech byla potvrzena přímá souvislost mezi rozvojem karcinomu prsu a léčbou estrogeny. I vyšší hladiny endogenních estrogenů mohou být predispozicí pro nádor prsu. Nepřímým hormonálním rizikem karcinomu prsu je i obezita, neboť tuková tkáň je zdrojem nadprodukce estrogenů. I vysoké hladiny estrogenů v moči jsou spojené s vyšším rizikem. Kancerogenní efekt estrogenů se uskutečňuje vlivem genotoxických a mutagenních metabolitů stimulujících buněčných růst a provokujících kancerogenezi. Porozumění vlivu estrogenů na vznik karcinomu prsu je podmínkou pro pochopení terapeutických možností i možností prevence nádorů prsu. Mechanizmus, kterým estrogeny zasahují do jednotlivých fází kancerogeneze (iniciace, promoce a progrese), je komplexní. Koincidence mezi estrogennímí genotoxickými metabolity a estrogenním receptorem je klíčovým článkem kancerogeneze. Produkce genomových a negenomových signálních proteinů zasahuje do proliferace a apoptózy prsní tkáně. Tento proces je potom modifikován genetickými polymorfismy a zevními faktory prostředí. Informace o klíčové roli estrogenů v kancerogenezi karcinomu prsu umožňuje užití léčebných a preventivních metod, které ovlivňují funkci estrogenního receptoru a podstatně snižují hladinu estrogenů v krvi.

   Karcinom prsu v těhotenství a době kojení

   Karcinom prsu diagnostikovaný v době těhotenství, do jednoho roku po porodu nebo v době kojení vyžaduje specifický přístup v diagnostice i léčbě. Jedná se stále o relativně neobvyklé onemocnění s frekvencí asi 1 na 3000 těhotenství. Přibližně 55-60 % karcinomů prsu netěhotných premenopauzálních žen má nádor s pozitivními estrogenními a progesteronovými receptory, naopak většina studií u těhotných žen upozorňuje na nízkou (25 %) pozitivitu receptorů u těhotných. Léčba nádoru v těhotenství vyžaduje úzkou spolupráci onkologa a gynekologa. Terapie se nemusí kvůli těhotenství zdržet. Přerušení těhotenství není vždy nutné, nepřináší zlepšení výsledků léčby nádoru. Léčba probíhá podobně jako u netěhotných nemocných s ohledem na plod, který nesmí být poškozen. Pacientky s časným karcinomem prsu musí být léčeny s kurativním záměrem. Jako u žen, které nejsou těhotné je možné provádět operaci karcinomu prsu i u těhotných, neboť operace prsu i uzlin v podpaží představuje pro dítě minimální riziko. Konzervativní chirurgický výkon na prsu v těhotenství je možný a bezpečný, ale představuje nebezpečí pro lokoregionální recidivy, proto musí být doplněn adjuvantní radioterapií po porodu. Neoadjuvantní chemoterapie může být zvažována před definitivní operací prsu u žen v pokročilém stádiu nemoci. Většina žen se zhoubným nádorem prsu v těhotenství jsou kandidátky systémové léčby. Obecně dostávají těhotné ženy podobnou léčbu jako netěhotné ve stejné dávce. S narůstající hmotností nemocné je třeba dávku postupně upravovat. Expozice cytostatikům v prvním trimestru je kritická, období organogeneze představuje největší riziko. Naopak informace o frekvenci kongenitálních malformací po chemoterapii v druhém a třetím trimestru těhotenství jsou celkem příznivé. Ale přesto je aplikace cytostatik v druhém a třetím trimestru těhotenství spojená s nízkou porodní váhou, poruchou růstu nebo předčasným porodem asi u poloviny novorozenců. Přidání trastuzumabu k chemoterapii může způsobit oligohydroamnion a fatální renální selhání plodu. Užívání selektivních modulátorů estrogenního receptoru jako je tamoxifen je v těhotenství zcela nevhodné, protože hrozí nebezpečí vaginálního krvácení, spontánního porodu, porodních komplikací, malformací i úmrtí plodu.

  Prognóza nemocných s karcinomem prsu diagnostikovaným v těhotenství je jen o málo horší než u netěhotných, významně horší prognózu mají ale nemocné s diagnózou karcinomu prsu v době kojení. Neexistují žádné důkazy o tom, že by těhotenství, následující po úspěšné léčbě karcinomu prsu zhoršovalo jeho prognózu, ba právě naopak.

   Závěr

   Riziko léčebné expozice estrogenům není pro všechny ženy stejné. Existují ale skupiny žen, pro které je jakákoliv hormonální manipulace zbytečným zvýšením již vysokého rizika karcinomu prsu. K pacientkám je třeba přistupovat individuálně se zhodnocením rizika onemocnění nádorem prsu za pomoci Gailova modelu, znalosti rodinné anamnézy, endogenních hladin hormonů, sonografického nebo mammografického obrazu jejich prsů a nebo znalosti jejich kostní denzity. Rizikovým skupinám žen, by bylo možné doporučit i případná preventivní opatření k snížení jejich rizika vzniku nádoru prsu (např. chemoprevence). Karcinom prsu diagnostikovaný v těhotenství a v době kojení je vhodné léčit v centrech s větším počtem léčených nemocných. Těhotenství po dosažení remise karcinomu prsu, a to i hormonálně dependentního, nezhoršuje prognózu nemocných.