Hematologické komplikace protinádorové léčby

Předneseno pod názvem - Hematologická toxicita protinádorové léčby

Hematologické komplikace protinádorové terapie (chemoterapie, radioterapie a v poslední době i imunoterapie) jsou dnes paradoxně častější než dříve právě proto, že máme účinné prostředky k jejich prevenci a léčbě. Užívání růstových faktorů, erytrocytových a trombocytových náplavů umožňuje podávání dávkově intenzifikovaných chemoterapeutických režimů, kombinace chemoterapie s radioterapií a v krajní podobě i myeloablativní vysokodávkovou léčbu spojenou s autologní transplantací krvetvorných buněk. Řada dříve objevených zákonitostí ovšem platí dodnes a je nutno je vzít do úvahy dříve, než začneme hovořit o konkrétních problémech spojených s hematologickou toxicitou. Tyto zákonitosti jsou následující:

1. Hematologická toxicita představuje větší problém u pacientů s hematologickými malignitami než se solidními tumory, částečně proto, že u hematologických malignit je častější postižení kostní dřeně, částečně i proto, že hematologičtí pacienti jsou výrazněji imunosuprimováni svým základním onemocněním. V poslední době však se zvyšující se intenzitou některých režimů pro léčbu solidních tumorů se i u pacientů s těmito nádory objevují oportunní infekce, které se donedávna v této populaci nevyskytovaly (1).
   
2. Udržení či zvyšování dávkové intenzity pomocí růstových faktorů je indikováno pouze u režimů podávaných s kurativním záměrem, u režimů podávaných se záměrem paliativním je spíš na místě odklad či snížení dávky chemoterapie či radioterapie.
   
3. Před podáním konkrétního hematotoxického režimu se lékař musí seznámit s mírou rizika hematologických komplikací a v indikovaných případech podávat růstové faktory preventivně, nikoli až při vzniku komplikací.

V dalším textu se budeme přehledně zabývat vlivem chemoterapie na jednotlivé krevní řady.

LEUKOPENIE

Život ohrožující hematologickou komplikací je zejména neutropenie. Dříve, než se budeme zabývat tímto tématem, ještě krátce zmíním dvě další cytopenie týkající se bílé řady, které jsou na rozdíl od neutropenie často přehlíženy či bagatelizovány. Sem patří především lymfopenie, způsobená v řadě případů již základním onemocněním, eventuálně terapií kortikosteroidy. Na rozdíl od neutropenie, která je často spojena i s absolutní leukopenií, je při lymfopenii většinou celkový počet leukocytů v normě. To však neznamená, že pacienti s lymfopenií nejsou ohroženi infekcemi - právě naopak, u lymfopenických pacientů se častěji setkáváme s oportunními infekcemi typu reaktivace herpes zoster, s listeriovými infekcemi, mykotickými či pneumocystovými infekcemi, v krajním případě (např. při léčbě alemtuzumabem, tj. antiCD52 protilátkou) i s reaktivací cytomegalovirové infekce.

Monopenie je na rozdíl od lymfopenie podstatně méně častá, u pacientů s regenerujícím bílým krevním obrazem se spíše setkáváme s monocytózou. S monopenií způsobenou nádorovým onemocněním se setkáváme u hairy-cell leukémie, kde tato cytopenie vede opět ke zvýšenému počtu oportunních infekcí, zejména atypickými mykobakteriemi. Po terapii hairy-cell leukémie se počet monocytů vráti do normy a s ním zmizí i riziko uvedených oportunních infekcí.

Neutropenie je pravidelnou komplikací řady terapeutických režimů. Riziko neutropenie není závislé pouze na použitém režimu, ale i na věku, fyzickém stavu pacienta a na dalších parametrech. Za klinicky významnou neutropenii pokládáme počet neutrofilů pod 0,5x10⁹/l nebo pod 1,0x10⁹/l ve fázi jejich poklesu. Prostá neutropenie která není doprovázena febriliemi, není indikací k hospitalizaci pacienta, naopak - hospitalizace jej v této fázi ohrožuje možnou akvizicí nozokomiální nákazy multirezistentními mikroby. Ani samotná febrilní neutropenie nemusí vždy být indikací k hospitalizaci, za předpokladu, že pacient spadá do kategorie nízkého rizika. Rizikové faktory, určující závažnost febrilní neutropenie (tzv. MASSC skóre), jsou uvedeny v Tabulce 1 (2). V prospektivních studiích bylo zjištěno, že MASSC skóre dokáže správně určit 98% pacientů s nízkým rizikem a 86 % pacientů s vysokým rizikem, se senzitivitou i specificitou 95% (3). Rovněž bylo zjištěno, že pacienti s febrilní neutropenií a nízkým rizikem dle MASSC (skóre >20) mohou být po 24hodinové observaci propuštěni na perorální antibiotické terapii (4).

Prevence febrilní neutropenie. Dle současných doporučení EORTC i ASCO je tzv. primární prevence růstovými faktory doporučena u léčebných režimů, u nichž je riziko febrilní neutropenie ≥20% (5, 6, Tabulka 2). Primární prevencí rozumíme podávání růstových faktorů již od prvního cyklu, po celou dobu předpokládané neutropenie, jejíž nástup a dobu trvání je možno poměrně přesně předpovědět (7). V primární prevenci se většinou podává G-CSF (filgrastim, Neupogen) v dávce 5 µg/kg od určitého fixního dne (4., 6. či 8. den od začátku chemoterapie) do doby regenerace bílého krevního obrazu, eventuálně rovněž po fixní dobu (do 12-15. dne trvání léčebného cyklu). Alternativní strategií, minimálně stejně účinnou jako každodenní podávání filgrastimu (8-10) je jednorázové podání pegylovaného figrastimu (pegfilgrastim, Neulasta) ve fixní dávce 6 mg den po skončení myelotoxické léčby. Pegfilgrastim se na rozdíl od filgrastimu nevylučuje ledvinami a je metabolizován pouze zralými granulocyty. Cirkuluje tedy v krvi po celou dobu trvání neutropenie a po jejím odeznění je odstraněn nově vytvořenými neutrofily (11).

Při rozhodování o primární prevenci je ovšem nutno vzít do úvahy i další faktory, než jen podávaný režim. Těmito faktory jsou především věk pacienta, jeho celkový stav, pokročilost onemocnění a eventuální další faktory (přidružená srdeční, jaterní či ledvinná onemocnění, pohlaví a hladina hemoglobinu). Přehledné schéma, umožňující rozhodnout o podání primární profylaxe růstovými faktory, je uvedeno na Obrázku 1.

Sekundární prevencí pak rozumíme podávání růstových faktorů u pacienta, který již prostou či febrilní neutropenii prodělal. V současné době se však tento způsob nepokládá za optimální, protože většina případů febrilní neutropenie, včetně závažné febrilní neutropenie vyžadující hospitalizaci, se odehraje již v prvním cyklu (Obrázek 2).

Antibiotická prevence febrilní neutropenie byla až donedávna kontroverzním tématem. Přestože užívání chinolonů prokazatelně snižovalo výskyt závažných gramnegativních infekcí u pacientů s neutropenií, nebylo známo, že by antibiotická profylaxe snižovala úmrtnost těchto pacientů na infekční komplikace či jejich celkovou úmrtnost. Proto dosud poslední doporučení ohledně používání antibiotik u pacientů s neutropenií z roku 2002 antibiotickou profylaxi nedoporučují (12). V roce 2005 však byla publikována rozsáhlá metaanalýza, která prokázala snížení rizika úmrtí v důsledku infekčních komplikací u pacientů s neutropenií zhruba o jednu třetinu a snížení celkové úmrtnosti až o polovinu při použití antibiotické profylaxe (13). Vstřebatelné chinolony – ciprofloxacin a levofloxacin (Tavanic) se ukázaly jako nejúčinnější (14, 15). Největší prospěch z profylaktického podávání chinolonů měli pacienti, kteří dostávali indukční léčbu pro akutní leukémii a pacienti léčení autologní transplantací. V těchto skupinách je třeba podávat profylaxi pouhým 25 pacientům, aby bylo zabráněno jednomu úmrtí (16). Význam má i profylaktické podávání antibiotik u pacientů s lymfomy či solidními tumory léčenými intenzívní konvenční chemoterapií, a to zejména v prvním cyklu léčby - podobně jako při podávání růstových faktorů. V těchto skupinách nemocných je třeba léčit zhruba 100 pacientů, aby bylo zabráněno jednomu úmrtí (16). Další výsledky studií (13), (14) a (15) jsou uvedeny přehledně v Tabulce 3. Podávání chinolonů sice vede ke zvýšení rezistence na tato antibiotika (17), avšak i v takových situacích je primární profylaxe chinolony účinná - například jedna z citovaných studií s levofloxacinem byla prováděna v mikrobiologické situaci, kdy zhruba 50% všech izolovaných bakteriálních kmenů a 20% gramnegativních kmenů bylo rezistentních na chinolony a přesto došla k pozitivním výsledkům (14). Je tedy možno uzavřít, že podávání profylaktické podávání chinolonů pacientům s neutropenií účinně snižuje riziko závažných infekcí, úmrnost na infekce i celkovou úmrtnost a má vysoce příznivý poměr efektivity a ceny. Je ovšem nutno přiznat, že vliv kombinovaného podávání růstových faktorů a chinolonů u pacientů s rizikem febrilní neutropenie dosud nebyl systematicky prozkoumán. Podávání trimetoprim-sulfometoxazolu může mít význam ve speciálních situacích, především u pacientů, kteří jsou ohroženi pneumocystovými, listeriovými či nokardálními infekcemi a na odděleních s vysokým výskytem Stenotrophomonas maltophilia.

Obsolentní formy prevence neutropenie. Na některých pracovištích jsou stále ještě používány k „prevenci“ či „léčbě“ neutropenie lithium carbonicum (Contemnol) či kortikoidy. Lithium snižuje expresi receptoru CXCR4 u neutrofilů, čímž může zvyšovat jejich mobilizaci do periferie, údajně má zvyšovat i hladinu G-CSF. Na druhé straně dvě randomizované studie neprokázaly žádný efekt lithia na trvání neutropenie u pacientů léčených cytostatickou terapií (18, 19). Zatímco lithium pacientům pravděpodobně neškodí, u kortikoidů je situace poněkud jiná. Zde je zvýšený počet neutrofilů působen výhradně snižováním marginujícího poolu cirkulujících buněk, jinými slovy neutrofily, které jsou přítomny na stěně cév, se uvolňují do oběhu, kde mohou být následně spočítány. Jedná se tedy pouze o „kosmetickou“ úpravu krevního obrazu, navíc si musíme uvědomit, že snížení přilnavosti neutrofilů k cévní stěně v důsledku působení kortikoidů zhoršuje jejich migraci do tkání. Vezmeme-li do úvahy další imunosupresívní mechanismy a nehematologické nežádoucí účinky kortikoidů, je nutno tuto „terapii“ neutropenie důrazně nedoporučit.

Léčba febrilní neutropenie je v současné době (a v protikladu k obecným infektologickým a mikrobiologickým doporučením) založena na empirické antibiotické terapii, která by měla začít ihned po odběru diagnostických vzorků. Empirická antibiotická terapie musí zahrnovat širokospektrá antibiotika, nejlépe v kombinaci a s přihlédnutím k mikrobiologické situaci v příslušné nemocnici a na příslušném oddělení. Existují ovšem některé obecně osvědčené empirické režimy. Vhodnými perorálními kombinacemi pro nízce rizikové pacienty jsou například amoxycilin s kyselinou klavulanovou a ciprofloxacinem (4), při alergii na penicilinová antibiotika je možno ciprofloxacin kombinovat s cefalosporiny, makrolidy či s klindamycinem. Zde je nutno poznamenat, že v případě plošného profylaktického podávání chinolonů bude nutno tato doporučení patrně upravit.

U hospitalizovaných pacientů byla po dvě desítky let standardem pro léčbu febrilní neutropenie užití antipseudomonádového penicilinu či ceftazidimu v kombinaci s aminoglykosidem (20), v současnosti užívaná monoterapie karbapenemy (21) či cefalosporiny 4. generace (22) vede opět k rychlému nárůstu antibiotické rezistence, včetně nárůstu výskytu methicilin-rezistentních stafylokoků. Při menším používání aminoglykosidů se však naopak rezistence na tato antibiotika snižuje, takže je možno v blízké době očekávat jejich návrat do léčby první linie u hospitalizovaných pacientů s febrilní neutropenií. Co se týče použití růstových faktorů u již vzniklé febrilní neutropenie, recentně provedená metaanalýza prokázala statisticky významné snížení doby hospitalizace při jejich podávání (p = 0,0006), ale jen marginálně významné snížení infekční mortality (p = 0,05) a snížení celkové mortality nebylo statisticky významné (p = 0,11) (23).

ANÉMIE

Anémie u pacientů s nádorovým onemocněním může být multifaktoriální. Kromě poškození kostní dřeně v důsledku chemoterapie se na vzniku anémie mohou podílet i krevní ztráty způsobené krvácením, porucha metabolismu železa u takzvané anémie chronických onemocnění, infiltrace kostní dřeně, hemolýza či v případě myelodysplastického syndromu neefektivní erytropoeza.

Na rozdíl od neutropenie či lymfopenie anémie většinou životy pacientů s nádorovým onemocněním neohrožuje, výrazně však snižuje jejich kvalitu života (24). Avšak vzhledem k tomu, že zřídka působí život ohrožující komplikace, je často její dopad na pacienta onkology podceňován. Dle recentní studie ECAS (European Cancer Anaemia Survey) je anémie definovaná jako hladina hemoglobinu <120 g/l přítomna v době diagnózy u 39,3% onkologických pacientů, přičemž 10% z nich má hladinu hemoglobinu pod 100 g/l. V průběhu léčby stoupá proporce onkologických pacientů s anémií na 67%, přičemž 39,3% z nich má hemoglobin <100 g/l (25). Ještě novější průzkum téže skupiny zaměřený na pacienty s lymfomy a s myelomem přinesl velmi podobné údaje (26). Nejpřekvapivější zjištění však je, že většina onkologických pacientů s anémií není vůbec léčena (Obrázek 3).

Anémie způsobuje u onkologických pacientů nejen klasické příznaky dušnosti, hučení v uších, bolestí hlavy či palpitací, ale výrazně se podílí na nádorové slabosti, což je syndrom, kterým udávají až tři čtvrtiny onkologických pacientů, přičemž čtyřem pětinám z nich působí výrazné problémy při vykonávání běžných životních aktivit (27). Přitom nádorovou slabost mají onkologové - lékaři tendenci výrazně podceňovat ve srovnání s onkologickými pacienty (28).

Léčba anémie by tudíž neměla být řízena pouze hladinou hemoglobinu (v České republice často používaný „treshold“ pro podání transfusí - hemoglobin <80 g/l - je přitom nižší než v citované studii 25), ale především příznaky pacienta. Terapie železem je ve většině případů naprosto neúčinná, protože anémie chronických onemocnění není způsobena nedostatkem železa, ale poruchou jeho mobilizace. Stejně tak nemá smysl podávat vitamin B12, protože jeho zásoby v organismu (s výjimkou pacientů s poruchami vstřebávání) dostačují pohodlně na několik let. Podávání kyseliny listové je prospěšné u pacientů s hemolytickou anémií a může do určité míry příznivě působit i u pacientů s malnutricí, protože zásoby folátu v organismu na rozdíl od vitaminu B12 vydrží nejvýš několik týdnů.

Hlavním způsobem léčby anémie v České republice je podávání transfusí. Tato léčba by neměla (jak výše řečeno) být fixována na určitou hladinu hemoglobinu. Časté konstatování lékaře, že pacient je na anémii „dobře adaptován“, většinou znamená podceňování anemické symptomatologie. Na rozdíl od doporučení pro použití transfusí u chirurgických pacientů, pacientů na jednotkách intenzívní péče, dětí či novorozenců, neexistuje žádný konsenzus pro optimální užití transfusí u onkologických pacientů léčených protinádorovou terapií. Existuje řada dokladů, že perioperativní podávání transfusí zhoršuje přežití u pacientů s karcinomem plic, žaludku či kolorekta (29-31), ale je otázka, do jaké míry je možné tyto poznatky uplatnit na pacienty léčené pomocí jiných postupů. Za této situace je tedy možno se pouze omezit na konstatování, že podobně jako při užití erytropoetických proteinů, transfusní léčba by měla být zvažována u pacientů léčených chemoterapií či radioterapií s hodnotami hemoglobinu 90-110 g/l, v závislosti na příznacích a s vědomím, že lékaři mají tendence tyto příznaky a jejich dopad na kvalitu života pacienta podceňovat. Jaká jsou rizika a přínos tohoto individualizovaného přístupu v porovnání se současnou praxí však není možno určit bez provedení příslušných studií.

Na rozdíl od transfusní terapie jsou rizika i přínosy léčby erytropoetiny známy lépe. V současné době jsou v České republice k dispozici tři erytropoetické proteiny - erytropoetin alfa (Eprex^TM, Jansen-Cilag), erytropoetin beta (Neorecormon^TM, Hoffmann-LaRoche) a darbapoetin (Aranesp^TM, Amgen), jejichž účinky jsou za předpokladu ekvipotentního dávkování identické. Erytropoetin byl původně schválen FDA pro léčbu pacientů s nemyeloidními malignitami podstupujícími chemoterapii se vstupními hodnotami hemoglobinu pod 100 g/l. Bylo prokázáno, že erytropoetin podávaný za těchto podmínek zvyšuje hladinu hemoglobinu o více než 20 g/l či hladinu hematokritu o více než 6% u zhruba 50% pacientů, snižuje riziko podání transfuze zhruba o třetinu, snižuje celkovou spotřebu krevních derivátů přibližně o 1 transfusní jednotku na pacienta (počítaje v to i pacienty bez hematologické odpovědi) a v první verzi Cochrane Database of Systematic Reviews (32) dokonce byl pozorován statisticky hraniční trend k lepšímu přežití u pacientů léčených erytropoetinem (hazard ratio 0,81,95% interval spolehlivosti 0,67-0,99). Za tento trend do značné míry zodpovídala studie Antonadou et al, publikovaná pouze ve formě abstraktu (33), která zjistila statisticky významný rozdíl v přežití bez známek onemocnění u pacientek s gynekologickými tumory léčenými radioterapií a erytropoetinem versus radioterapií a placebem (85% v. 67% ve 4 letech, p <0,0001). Na druhou stranu v doplněné verzi uvedeného review (34) byl pozorován statisticky hraniční trend k horšímu přežití pacientů dostávajících erytropoetin (relativní riziko 1.08, 95% interval spolehlivosti 0,99-1,18) Tato změna trendu je opět především díky dvěma velkým studiím - Henke et al (35) a Leyland-Jones et al (36). První studie byla založena na předpokladu, že hypoxie snižuje citlivost tumorů na záření a randomizovala pacienty s karcinomem hlavy a krku k podávání erytropoetinu spolu s aktinoterapií. Cílových hodnot hemoglobinu (140 g/l u žen a 150 g/l u mužů) bylo dosaženo u 82% pacientů, kterým byl podáván erytropoetin oproti 15% pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Riziko lokoregionální progrese bylo však statisticky významně vyšší a přežití významně horší ve větvi s erytropoetinem (relativní riziko 1,67, p = 0,0008 a 1,32, p = 0,02). Leyland-Jonesova studie zase randomizovala pacientky s metastatickým karcinomem prsu léčené chemoterapií 1. linie mezi erytropoetin a placebo s cílem udržet normální hodnotu hemoglobinu v průběhu terapie. Opět, 12-měsíční přežití bylo lepší ve skupině, které bylo podáváno placebo (76% v. 70%, p = 0,01). Vzhledem k tomu, že tyto dvě studie přispěly celkem více než 1200 pacienty do metaanalýzy zahrnující zhruba 8000 pacientů, je zřejmé, že se na celkových výsledcích podílely velmi podstatně. Právě proto je nutno zdůraznit, že v obou studiích se jednalo o podávání erytropoetinu v situaci, která v žádném případě neodpovídá současným doporučením.

Mezi další významná zjištění druhé verze Cochranovské metaanalýzy patří signifikantně vyšší riziko trombózy pacientů, kterým je podáván erytropoetin (relativní riziko 1,67, 95% interval spolehlivosti 1,35-2,06), nesignifikantní riziko vzniku či zhoršení hypertenze, téměř nulové riziko vzniku protilátek proti erytropoetinu u onkologických pacientů a sugestivní důkazy o tom, že erytropoetin zlepšuje kvalitu života onkologických pacientů (Obrázek 4).

Expertní panel EORTC v současné době doporučuje podávání erytropoetinu pacientům s nádory, kteří jsou léčení chemoterapií a/nebo radioterapií, jejichž hodnota hemoglobinu je 90-110 g/l a kteří jsou symptomatičtí. Podání erytropoetinu je možno zvážit i u asymptomatických pacientů, kteří mají hodnoty hemoglobinu 110-119 g/l. Cílová hladina hemoglobinu by v žádném případě neměla překročit 130 g/l. U pacientů s hemoglobinem pod 90 g/l by měly být především podány transfuse a pak zváženo podání erytropoetinu. Erytropoetin alfa či beta je doporučováno podávat jednou týdně, darbapoetin pak jednou týdně či jednou za tři týdny. Dávky by neměly překračovat 30-40 000 jednotek erytropoetinu týdně či 2,25 µg/kg darbapoetinu týdně. Neexistují žádné vstupní parametry, které by umožnily zjistit, zda dotyčný pacient bude reagovat na erytropoetin či nikoli (snad s výjimkou hladiny endogenního erytropoetinu u pacientů s myelodysplastickým syndromem). Podání parenterálního železa zvyšuje pravděpodobnost odpovědi na erytropoetin u sideropenických pacientů, u pacientů s hematologickými malignitami (zejména opět s myelodysplastickým syndromem) je ovšem nutno vzít do úvahy, že jsou v důsledku opakovaných transfusí železem spíše předávkováni. Přehledné schéma, jak postupovat při podávání erytropoetinu, je uvedeno na Obrázku 5 (37).

TROMBOPENIE

Přestože krvácení v důsledku trombopenie je potenciálně život ohrožující komplikací protinádorové terapie, je trombopenie ze všech hematologických komplikací patrně nejméně významná. Je tomu jednak proto, že u pacientů se solidními tumory či s lymfomy léčenými konvenční terapií (včetně terapie dávkově intenzifikované) jen zřídka dochází k významnému poklesu trombocytů, jednak proto, že trombopenii je možno u většiny pacientů snadno korigovat destičkovými náplavy. Významnou komplikací může být trombopenie u pacientů s akutními leukémií léčených agresívní chemoterapií, u pacientů léčených autologní či alogenní transplantací kostní dřeně, u pacientů s myelodysplastickým syndromem a obecně u pacientů s pokročilým hematologickým onemocněním.

V současné době existují dvě doporučení, zabývající se podáváním trombonáplavů onkologickým pacientům - doporučení Britské hematologické asociace (38) a doporučení Americké společnosti klinické onkologie (39). Obě tyto doporučení jsou si do značné míry podobná. Profylaktické podávání trombonáplavů je doporučováno pouze u pacientů s trombocyty pod 10x10⁹/l, za předpokladu, že nemají přidruženou koagulopatii. U pacientů s uroteliálními nádory léčenými agresívní chemoterapií jsou doporučovány profylaktické trombonáplavy již při hodnotě trombocytů pod 20x10⁹/l, ale toto doporučení je pouze na úrovni expertního názoru. Panuje shoda, že většinu plánovaných invazívních zákroků je možno bezpečně provést při hodnotě trombocytů 40-50x10⁹/l. Trombonáplavy vytvořené slitím („poolováním“) několika trombokoncentrátů z buffy coatů jsou pokládány za rovnocenné trombonáplavům získaných od jednoho dárce při trombaferéze, s možnou výjimkou aloimunizovaných pacientů, mezi které patří převážně pacienti s akutními leukémiemi a pacienti léčení alogenní transplantací (tyto skupiny pacientů si totiž v průběhu opakované substituce velkým množstvím náplavů mohou vytvořit aloprotilátky, které způsobí destrukci podávaných destiček v retikuloendotelovém systému). Za adekvátní odpověď je pokládáno zvýšení počtu trombocytů alespoň o 10x10⁹/l po podání jednoho trombonáplavu.

Sporné a neúčinné způsoby prevence a léčby krvácení v důsledku trombopenie. Stejně jako v případě prevence a léčby neutropenie, i zde se dosud můžeme setkat s podáváním přípravků s neověřenou účinností či přímo škodlivých. Do první skupiny patří nejrůznější přípravky na „posílení“ cévní stěny, jako jsou rutony. Patří sem i antitrombolytika (PAMBA), které jsou indikovány pouze v případě krvácení v důsledku koagulopatie. Stejně tak čerstvě zmražená plazma nemá význam jindy než při souběžném nedostatku koagulačních faktorů, k němuž ovšem může dojít při diseminované intravaskulární koagulaci v důsledku základního onemocnění. Obávaná jsou krvácení při kombinované koagulopatii a trombopenii u pacientů s akutní promyelocytovou leukémií, jinak se však diseminovaná intravaskulární koagulace u onkologických pacientů projevuje spíše trombózami a existují doklady o tom, že naopak podávání heparinu (ne však kumarinových derivátů) prodlužuje život pacientům s pokročilým nádorovým onemocněním (40). K potenciálně škodlivým způsobům prevence krvácení při trombopenii patří opět podávání kortikoidů, které opět mají „posílit“ cévní stěnu. Jedná se o hluboce zakořeněnou pověru, kterou je nutno trpělivě potírat neustálým vysvětlováním, že dlouhodobé podávání kortikoidů snižuje syntézu bílkovin, mezi nimi i kolagenu, a tudíž v konečném důsledku cévní stěnu oslabuje, nemluvě o riziku krvácení ze zažívacího traktu při podávání těchto preparátů. Kortikoidy mají význam pouze při léčbě autoimunní trombopenie, se kterou se můžeme setkat například u chronické lymfatické leukémie a vzácně též u jiných nádorů.

SOUHRN

Výše uvedené údaje je možno shrnout do následujících jednoduchých doporučení, přičemž je ovšem nutno vzít do úvahy, že užití jakýchkoli doporučení či vodítek musí být korigováno situací, v níž léčíme konkrétního pacienta a dalšími poznatky, které často ne zcela přesně shrnujeme pod pojmem „zkušenost“:

LITERATURA

1. Klastersky J, and Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol, 15 (Supplement 4): iv329-iv335; 2004.
   
2. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein, EB, et al, for the Study Section on Infections of Multinational Association for Supportive Care in Cancer. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk
   Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low-Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncol, 18: 3038-3051; 2000.
   
3. Lalami Y, Paesmans M, Aoun M, et al. A prospective randomised evaluation of G-CSF or G-CSF plus oral antibiotics in chemotherapy-treated patients at high risk of developing febrile neutropenia. Support Care Cancer, 10: 725-730, 2004.
   
4. Klastersky J, Paesmans M, Georgala A, et al. Outpatient Oral Antibiotics for Febrile Neutropenic Cancer Patients Using a Score Predictive for Complications. J Clin Oncol, 24: 4129-4134, 2006.
   
5. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Canc, 42: 2433-2453; 2006.
   
6. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol, 24:3187-3205; 2006.
   
7. Lalami Y, Paesmans M, Muanza F, et al. Can we predict the duration of chemotherapy-induced neutropenia in febrile neutropenic patients, focusing on regimen-specific risk factors? A retrospective analysis. Ann Oncol, 17: 507-514; 2006.
   
8. Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S, et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol, 20: 727-731; 2002.
   
9. Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol, 14: 29-35; 2003.
   
10. Vose JM, Crump M, Lazarus H, et al. Randomized, multicenter, open-label study of pegfilgrastim compared with daily filgrastim after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol, 21: 514-519, 2003.
    
11. Waladkhani AR. Pegfilgrastim: a recent advance in the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia. Eur J Cancer Care, 13: 371-379; 2004.
    
12. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis, 34: 730-751; 2002.
    
13. Gafter-Gvili A, Fraser A, Leibovici L, et al. Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern Med, 142: 979-995; 2005.
    
14. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med, 353: 977-987; 2005.
    
15. Cullen M, Steven N, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med, 353: 988-998; 2005.
    
16. Leibovici L, Paul M, Cullen M, et al. Antibiotic prophylaxis in neutropenic patients. New evidence, practical decisions. Cancer, 107: 1743-1751; 2006.
    
17. KernWV, Steib-Bauert M, deWith K, et al. Fluoroquinolone consumption and resistance in haematologyoncology patients - ecological analysis in two university hospitals 1999-2002. J Antimicrob Chemother, 55: 57-60; 2005.
    
18. Stein RS, Vogler WR, and Lefante J. Failure of lithium to limit neutropenia significantly during induction therapy of acute myelogenous leukemia. A Southeastern Cancer Study Group study. Am J Clin Oncol, 7:
    365-369; 1984.
    
19. Scarffe JH, Chang J: Failure of lithium to reduce period of neutropenia during induction therapy of acute myeloid leukemia. Hematol Oncol, 7: 69-75; 1989.
    
20. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 328: 1323-1332; 1993.
    
21. Feld R, DePauw B, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol, 18: 3690-3699; 2000.
    
22. Žikešová E, Hnátková M, Vacková B, et al. Cefepim v empirické terapii febrilní neutropenie u pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk. Čas Lék čes, 145: 383-389; 2006.
    
23. Clark OAC, Lyman GH, Castro AA, et al. Colony-Stimulating Factors for Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol, 23: 4198-4214; 2005.
    
24. Sabbatini P. The Relationship between Anemia and Quality of Life in Cancer Patients. Oncologist, 5(Suppl. 2): 19-23; 2000
    
25. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 40: 2293-2306; 2004.
    
26. Birgegard G, Gascon P, and Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European CANCER ANAEMIA SURVEY. Eur J Haematol, 77: 378-386; 2006.
    
27. Curt GA, Breitbart W, Cella D, et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist, 5: 353-360; 2000.
    
28. Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D, et al. Patient, caregiver, and oncologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a tripart assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol, 34 (Suppl 2): 4-12; 1997.
    
29. Hyung Wj, Noh SH, Shin DW, et al. Adverse effects of perioperative transfusion on patients with stage III and IV gastric cancer. Ann Surg Oncol, 9: 5-12; 2002.
    
30. Rzyman W, Dziadziuszko R, Skokowski J, et al. The influence of blood transfusion on survival in operated non-small cll lung cancer patients. J Thorac Cardiovasc Surg, 126: 755-760; 2003.
    
31. Amato A, Pescatori M. Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev, Issue 1, Art. No.: CD005033; 2006
    
32. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Erythropoietin for patients with malignant disease. Cochrane Database Syst Rev, Issue 3, Art. No.: CD003407; 2004.
    
33. Antonadou D, Cardamakis E, Puglisi M, et al. Erythropoietin enhances radiation treatment efficacy in patients with pelvic malignancies. Final results of a randomized phase III study. European journal of cancer, 37 (Suppl. 6): S144; 2001.
    
34. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev, Issue 3, Art. No.: CD003407; 2006.
    
35. Henke M, Laszig R, Ruebe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 362: 1255-1260; 2003.
    
36. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol, 23: 5960-5972; 2005.
    
37. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi J, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 43: 258-270; 2007.
    
38. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force (Chairman P. Kelsey): Guidelines for the use of platelet transfusions. British Journal of Haematology, 122: 10-23; 2003.
    
39. Schiffer CA, Anderson KC, Bennet CL, et al. Platelet Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol, 19:1519-1538; 2001.
    
40. Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, and Rodger MA. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost, 5: 729-
    737; 2007.

Obrázek 1. Distribuce hospitalizací pro febrilní neutropenii u pacientů s lymfomy léčenými režimem CHOP. Z celkového počtu hospitalizací se více než polovina odehrála v prvním cyklu chemoterapie a 2/3 celkového počtu hospitalizací tvořili pacienti nad 65 let.



Obrázek 2. Zhodnocení rizika febrilní neutropenie pro konkrétního pacienta a konkrétní léčebný režim. Podle EORTC doporučení (5).



Obrázek 3. Prevalence a léčba anémie u onkologických pacientů v Evropě. Podle Ludwig et al (25).



Obrázek 4. Vliv léčby erytropoetinem na obtíže působené nádorem a protinádorovou léčbou.



Obrázek 5. Algoritmus zhodnocení anémie a eventuální léčby erytropoetinem. Podle EORTC doporučení (37). EPO = erytropoetin.



Tabulka 1 - MASSC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) rizikový index pro pacienty s febrilní neutropenií. Maximální skóre dle MASSC je 26, pacienti se skóre 21 a více jsou považováni za nízce rizikové.



† Chronickou obstrukční plicní nemocí se rozumí aktivní chronická bronchitida, emfysém, snížení objemu FEV, nutnost oxygenoterapie a/nebo symptomatika vyžadující podání steroidů a/nebo bronchodilatancií na počátku febrilní neutropenie.

++ Předchozí mykotickou infekcí se rozumí buď prokázaná mykotická infekce nebo empirická léčba pro suspektní mykotickou infekci.

Tabulka 2 - Chemoterapeutické režimy s rizikem febrilní neutropenie >20%. Podle citace (5), kde jsou uvedeny i režimy s rizikem febrilní neutropenie 10-20% a pod 10%. FN = febrilní neutropenie, DD = dávkově denzní režim, DDG = dávkově denzní režim s podporou G-CSF, →= sekvenční podání.



Tabulka 2 – pokračování



Tabulka 3 - Profylaxe fluorochinolony u neutropenických pacientů (16). RR = relativní riziko (za předpokladu, že relativní riziko v kontrolní skupině = 1), 95% CI = 95% interval spolehlivosti