Konference: 2007 XIV. Jihočeské onkologické dny
Kategorie: Maligní lymfomy a leukémie
Téma: Diagnostika a léčba maligních lymfomů
Číslo abstraktu: 022
Autoři: MUDr. Robert Pytlík, Ph.D.
Hematologické komplikace protinádorové terapie (chemoterapie, radioterapie a v poslední době i imunoterapie) jsou dnes paradoxně častější než dříve právě proto, že máme účinné prostředky k jejich prevenci a léčbě. Užívání růstových faktorů, erytrocytových a trombocytových náplavů umožňuje podávání dávkově intenzifikovaných chemoterapeutických režimů, kombinace chemoterapie s radioterapií a v krajní podobě i myeloablativní vysokodávkovou léčbu spojenou s autologní transplantací krvetvorných buněk. Řada dříve objevených zákonitostí ovšem platí dodnes a je nutno je vzít do úvahy dříve, než začneme hovořit o konkrétních problémech spojených s hematologickou toxicitou. Tyto zákonitosti jsou následující:
- Hematologická toxicita představuje větší problém u pacientů s
hematologickými malignitami než se solidními tumory, částečně
proto, že u hematologických malignit je častější postižení kostní
dřeně, částečně i proto, že hematologičtí pacienti jsou výrazněji
imunosuprimováni svým základním onemocněním. V poslední době však
se zvyšující se intenzitou některých režimů pro léčbu solidních
tumorů se i u pacientů s těmito nádory objevují oportunní infekce,
které se donedávna v této populaci nevyskytovaly (1).
- Udržení či zvyšování dávkové intenzity pomocí růstových faktorů
je indikováno pouze u režimů podávaných s kurativním záměrem, u
režimů podávaných se záměrem paliativním je spíš na místě odklad či
snížení dávky chemoterapie či radioterapie.
- Před podáním konkrétního hematotoxického režimu se lékař musí seznámit s mírou rizika hematologických komplikací a v indikovaných případech podávat růstové faktory preventivně, nikoli až při vzniku komplikací.
V dalším textu se budeme přehledně zabývat vlivem chemoterapie na jednotlivé krevní řady.
LEUKOPENIE
Život ohrožující hematologickou komplikací je
zejména neutropenie. Dříve, než se budeme zabývat tímto
tématem, ještě krátce zmíním dvě další cytopenie týkající se bílé
řady, které jsou na rozdíl od neutropenie často přehlíženy či
bagatelizovány. Sem patří především lymfopenie, způsobená v
řadě případů již základním onemocněním, eventuálně terapií
kortikosteroidy. Na rozdíl od neutropenie, která je často spojena i
s absolutní leukopenií, je při lymfopenii většinou celkový
počet leukocytů v normě. To však neznamená, že pacienti
s lymfopenií nejsou ohroženi infekcemi - právě naopak, u
lymfopenických pacientů se častěji setkáváme s oportunními
infekcemi typu reaktivace herpes zoster, s listeriovými infekcemi,
mykotickými či pneumocystovými infekcemi, v krajním případě (např.
při léčbě alemtuzumabem, tj. antiCD52 protilátkou) i s reaktivací
cytomegalovirové infekce.
Monopenie je na rozdíl od lymfopenie podstatně méně častá, u
pacientů s regenerujícím bílým krevním obrazem se spíše setkáváme s
monocytózou. S monopenií způsobenou nádorovým onemocněním se
setkáváme u hairy-cell leukémie, kde tato cytopenie vede opět ke
zvýšenému počtu oportunních infekcí, zejména atypickými
mykobakteriemi. Po terapii hairy-cell leukémie se počet monocytů
vráti do normy a s ním zmizí i riziko uvedených oportunních
infekcí.
Neutropenie je pravidelnou komplikací řady terapeutických
režimů. Riziko neutropenie není závislé pouze na použitém režimu,
ale i na věku, fyzickém stavu pacienta a na dalších parametrech. Za
klinicky významnou neutropenii pokládáme počet neutrofilů pod
0,5x109/l nebo pod 1,0x109/l ve fázi jejich
poklesu. Prostá neutropenie která není doprovázena
febriliemi, není indikací k hospitalizaci pacienta, naopak -
hospitalizace jej v této fázi ohrožuje možnou akvizicí nozokomiální
nákazy multirezistentními mikroby. Ani samotná febrilní neutropenie
nemusí vždy být indikací k hospitalizaci, za předpokladu, že
pacient spadá do kategorie nízkého rizika. Rizikové faktory,
určující závažnost febrilní neutropenie (tzv. MASSC skóre), jsou
uvedeny v Tabulce 1 (2). V prospektivních studiích bylo zjištěno,
že MASSC skóre dokáže správně určit 98% pacientů s nízkým rizikem a
86 % pacientů s vysokým rizikem, se senzitivitou i specificitou 95%
(3). Rovněž bylo zjištěno, že pacienti s febrilní neutropenií a
nízkým rizikem dle MASSC (skóre >20) mohou být po 24hodinové
observaci propuštěni na perorální antibiotické terapii (4).
Prevence febrilní neutropenie. Dle současných doporučení
EORTC i ASCO je tzv. primární prevence růstovými faktory
doporučena u léčebných režimů, u nichž je riziko febrilní
neutropenie ≥20% (5, 6, Tabulka 2). Primární prevencí rozumíme
podávání růstových faktorů již od prvního cyklu, po celou dobu
předpokládané neutropenie, jejíž nástup a dobu trvání je možno
poměrně přesně předpovědět (7). V primární prevenci se většinou
podává G-CSF (filgrastim, Neupogen) v dávce 5 µg/kg od určitého
fixního dne (4., 6. či 8. den od začátku chemoterapie) do doby
regenerace bílého krevního obrazu, eventuálně rovněž po fixní dobu
(do 12-15. dne trvání léčebného cyklu). Alternativní strategií,
minimálně stejně účinnou jako každodenní podávání filgrastimu
(8-10) je jednorázové podání pegylovaného figrastimu
(pegfilgrastim, Neulasta) ve fixní dávce 6 mg den po skončení
myelotoxické léčby. Pegfilgrastim se na rozdíl od filgrastimu
nevylučuje ledvinami a je metabolizován pouze zralými granulocyty.
Cirkuluje tedy v krvi po celou dobu trvání neutropenie a po jejím
odeznění je odstraněn nově vytvořenými neutrofily (11).
Při rozhodování o primární prevenci je ovšem
nutno vzít do úvahy i další faktory, než jen podávaný režim. Těmito
faktory jsou především věk pacienta, jeho celkový stav, pokročilost
onemocnění a eventuální další faktory (přidružená srdeční, jaterní
či ledvinná onemocnění, pohlaví a hladina hemoglobinu). Přehledné
schéma, umožňující rozhodnout o podání primární profylaxe růstovými
faktory, je uvedeno na Obrázku 1.
Sekundární prevencí pak rozumíme podávání růstových faktorů
u pacienta, který již prostou či febrilní neutropenii prodělal. V
současné době se však tento způsob nepokládá za optimální, protože
většina případů febrilní neutropenie, včetně závažné febrilní
neutropenie vyžadující hospitalizaci, se odehraje již v prvním
cyklu (Obrázek 2).
Antibiotická prevence febrilní neutropenie byla až donedávna
kontroverzním tématem. Přestože užívání chinolonů prokazatelně
snižovalo výskyt závažných gramnegativních infekcí u pacientů s
neutropenií, nebylo známo, že by antibiotická profylaxe snižovala
úmrtnost těchto pacientů na infekční komplikace či jejich celkovou
úmrtnost. Proto dosud poslední doporučení ohledně používání
antibiotik u pacientů s neutropenií z roku 2002 antibiotickou
profylaxi nedoporučují (12). V roce 2005 však byla publikována
rozsáhlá metaanalýza, která prokázala snížení rizika úmrtí v
důsledku infekčních komplikací u pacientů s neutropenií zhruba o
jednu třetinu a snížení celkové úmrtnosti až o polovinu při použití
antibiotické profylaxe (13). Vstřebatelné chinolony – ciprofloxacin
a levofloxacin (Tavanic) se ukázaly jako nejúčinnější (14, 15).
Největší prospěch z profylaktického podávání chinolonů měli
pacienti, kteří dostávali indukční léčbu pro akutní leukémii a
pacienti léčení autologní transplantací. V těchto skupinách je
třeba podávat profylaxi pouhým 25 pacientům, aby bylo zabráněno
jednomu úmrtí (16). Význam má i profylaktické podávání antibiotik u
pacientů s lymfomy či solidními tumory léčenými intenzívní
konvenční chemoterapií, a to zejména v prvním cyklu léčby - podobně
jako při podávání růstových faktorů. V těchto skupinách nemocných
je třeba léčit zhruba 100 pacientů, aby bylo zabráněno jednomu
úmrtí (16). Další výsledky studií (13), (14) a (15) jsou uvedeny
přehledně v Tabulce 3. Podávání chinolonů sice vede ke zvýšení
rezistence na tato antibiotika (17), avšak i v takových situacích
je primární profylaxe chinolony účinná - například jedna z
citovaných studií s levofloxacinem byla prováděna v mikrobiologické
situaci, kdy zhruba 50% všech izolovaných bakteriálních kmenů a 20%
gramnegativních kmenů bylo rezistentních na chinolony a přesto
došla k pozitivním výsledkům (14). Je tedy možno uzavřít, že
podávání profylaktické podávání chinolonů pacientům s neutropenií
účinně snižuje riziko závažných infekcí, úmrnost na infekce i
celkovou úmrtnost a má vysoce příznivý poměr efektivity a ceny. Je
ovšem nutno přiznat, že vliv kombinovaného podávání růstových
faktorů a chinolonů u pacientů s rizikem febrilní neutropenie dosud
nebyl systematicky prozkoumán. Podávání trimetoprim-sulfometoxazolu
může mít význam ve speciálních situacích, především u pacientů,
kteří jsou ohroženi pneumocystovými, listeriovými či nokardálními
infekcemi a na odděleních s vysokým výskytem Stenotrophomonas
maltophilia.
Obsolentní formy prevence neutropenie. Na některých
pracovištích jsou stále ještě používány k „prevenci“ či „léčbě“
neutropenie lithium carbonicum (Contemnol) či kortikoidy. Lithium
snižuje expresi receptoru CXCR4 u neutrofilů, čímž může zvyšovat
jejich mobilizaci do periferie, údajně má zvyšovat i hladinu G-CSF.
Na druhé straně dvě randomizované studie neprokázaly žádný efekt
lithia na trvání neutropenie u pacientů léčených cytostatickou
terapií (18, 19). Zatímco lithium pacientům pravděpodobně neškodí,
u kortikoidů je situace poněkud jiná. Zde je zvýšený počet
neutrofilů působen výhradně snižováním marginujícího poolu
cirkulujících buněk, jinými slovy neutrofily, které jsou přítomny
na stěně cév, se uvolňují do oběhu, kde mohou být následně
spočítány. Jedná se tedy pouze o „kosmetickou“ úpravu krevního
obrazu, navíc si musíme uvědomit, že snížení přilnavosti neutrofilů
k cévní stěně v důsledku působení kortikoidů zhoršuje jejich
migraci do tkání. Vezmeme-li do úvahy další imunosupresívní
mechanismy a nehematologické nežádoucí účinky kortikoidů, je nutno
tuto „terapii“ neutropenie důrazně nedoporučit.
Léčba febrilní neutropenie je v současné době (a v
protikladu k obecným infektologickým a mikrobiologickým
doporučením) založena na empirické antibiotické terapii, která by
měla začít ihned po odběru diagnostických vzorků. Empirická
antibiotická terapie musí zahrnovat širokospektrá antibiotika,
nejlépe v kombinaci a s přihlédnutím k mikrobiologické situaci
v příslušné nemocnici a na příslušném oddělení. Existují ovšem
některé obecně osvědčené empirické režimy. Vhodnými perorálními
kombinacemi pro nízce rizikové pacienty jsou například amoxycilin s
kyselinou klavulanovou a ciprofloxacinem (4), při alergii na
penicilinová antibiotika je možno ciprofloxacin kombinovat s
cefalosporiny, makrolidy či s klindamycinem. Zde je nutno
poznamenat, že v případě plošného profylaktického podávání
chinolonů bude nutno tato doporučení patrně upravit.
U hospitalizovaných pacientů byla po dvě desítky
let standardem pro léčbu febrilní neutropenie užití
antipseudomonádového penicilinu či ceftazidimu v kombinaci s
aminoglykosidem (20), v současnosti užívaná monoterapie karbapenemy
(21) či cefalosporiny 4. generace (22) vede opět k rychlému nárůstu
antibiotické rezistence, včetně nárůstu výskytu
methicilin-rezistentních stafylokoků. Při menším používání
aminoglykosidů se však naopak rezistence na tato antibiotika
snižuje, takže je možno v blízké době očekávat jejich návrat do
léčby první linie u hospitalizovaných pacientů s febrilní
neutropenií. Co se týče použití růstových faktorů u již vzniklé
febrilní neutropenie, recentně provedená metaanalýza prokázala
statisticky významné snížení doby hospitalizace při jejich podávání
(p = 0,0006), ale jen marginálně významné snížení infekční
mortality (p = 0,05) a snížení celkové mortality nebylo statisticky
významné (p = 0,11) (23).
ANÉMIE
Anémie u pacientů s nádorovým onemocněním může
být multifaktoriální. Kromě poškození kostní dřeně v důsledku
chemoterapie se na vzniku anémie mohou podílet i krevní ztráty
způsobené krvácením, porucha metabolismu železa u takzvané anémie
chronických onemocnění, infiltrace kostní dřeně, hemolýza či
v případě myelodysplastického syndromu neefektivní
erytropoeza.
Na rozdíl od neutropenie či lymfopenie anémie
většinou životy pacientů s nádorovým onemocněním neohrožuje,
výrazně však snižuje jejich kvalitu života (24). Avšak vzhledem k
tomu, že zřídka působí život ohrožující komplikace, je často její
dopad na pacienta onkology podceňován. Dle recentní studie ECAS
(European Cancer Anaemia Survey) je anémie definovaná jako hladina
hemoglobinu <120 g/l přítomna v době diagnózy u 39,3%
onkologických pacientů, přičemž 10% z nich má hladinu hemoglobinu
pod 100 g/l. V průběhu léčby stoupá proporce onkologických pacientů
s anémií na 67%, přičemž 39,3% z nich má hemoglobin <100 g/l
(25). Ještě novější průzkum téže skupiny zaměřený na pacienty s
lymfomy a s myelomem přinesl velmi podobné údaje (26).
Nejpřekvapivější zjištění však je, že většina onkologických
pacientů s anémií není vůbec léčena (Obrázek 3).
Anémie způsobuje u onkologických pacientů nejen
klasické příznaky dušnosti, hučení v uších, bolestí hlavy či
palpitací, ale výrazně se podílí na nádorové slabosti, což je
syndrom, kterým udávají až tři čtvrtiny onkologických pacientů,
přičemž čtyřem pětinám z nich působí výrazné problémy při
vykonávání běžných životních aktivit (27). Přitom nádorovou slabost
mají onkologové - lékaři tendenci výrazně podceňovat ve srovnání
s onkologickými pacienty (28).
Léčba anémie by tudíž neměla být řízena pouze
hladinou hemoglobinu (v České republice často používaný „treshold“
pro podání transfusí - hemoglobin <80 g/l - je přitom nižší než
v citované studii 25), ale především příznaky pacienta. Terapie
železem je ve většině případů naprosto neúčinná, protože anémie
chronických onemocnění není způsobena nedostatkem železa, ale
poruchou jeho mobilizace. Stejně tak nemá smysl podávat vitamin
B12, protože jeho zásoby v organismu (s výjimkou pacientů s
poruchami vstřebávání) dostačují pohodlně na několik let. Podávání
kyseliny listové je prospěšné u pacientů s hemolytickou anémií a
může do určité míry příznivě působit i u pacientů s malnutricí,
protože zásoby folátu v organismu na rozdíl od vitaminu B12 vydrží
nejvýš několik týdnů.
Hlavním způsobem léčby anémie v České republice
je podávání transfusí. Tato léčba by neměla (jak výše řečeno) být
fixována na určitou hladinu hemoglobinu. Časté konstatování lékaře,
že pacient je na anémii „dobře adaptován“, většinou znamená
podceňování anemické symptomatologie. Na rozdíl od doporučení pro
použití transfusí u chirurgických pacientů, pacientů na jednotkách
intenzívní péče, dětí či novorozenců, neexistuje žádný konsenzus
pro optimální užití transfusí u onkologických pacientů léčených
protinádorovou terapií. Existuje řada dokladů, že perioperativní
podávání transfusí zhoršuje přežití u pacientů s karcinomem plic,
žaludku či kolorekta (29-31), ale je otázka, do jaké míry je možné
tyto poznatky uplatnit na pacienty léčené pomocí jiných postupů. Za
této situace je tedy možno se pouze omezit na konstatování, že
podobně jako při užití erytropoetických proteinů, transfusní léčba
by měla být zvažována u pacientů léčených chemoterapií či
radioterapií s hodnotami hemoglobinu 90-110 g/l, v závislosti na
příznacích a s vědomím, že lékaři mají tendence tyto příznaky a
jejich dopad na kvalitu života pacienta podceňovat. Jaká jsou
rizika a přínos tohoto individualizovaného přístupu v porovnání se
současnou praxí však není možno určit bez provedení příslušných
studií.
Na rozdíl od transfusní terapie jsou rizika i
přínosy léčby erytropoetiny známy lépe. V současné době jsou v
České republice k dispozici tři erytropoetické proteiny -
erytropoetin alfa (EprexTM, Jansen-Cilag), erytropoetin
beta (NeorecormonTM, Hoffmann-LaRoche) a darbapoetin
(AranespTM, Amgen), jejichž účinky jsou za předpokladu
ekvipotentního dávkování identické. Erytropoetin byl původně
schválen FDA pro léčbu pacientů s nemyeloidními malignitami
podstupujícími chemoterapii se vstupními hodnotami hemoglobinu pod
100 g/l. Bylo prokázáno, že erytropoetin podávaný za těchto
podmínek zvyšuje hladinu hemoglobinu o více než 20 g/l či hladinu
hematokritu o více než 6% u zhruba 50% pacientů, snižuje riziko
podání transfuze zhruba o třetinu, snižuje celkovou spotřebu
krevních derivátů přibližně o 1 transfusní jednotku na pacienta
(počítaje v to i pacienty bez hematologické odpovědi) a v první
verzi Cochrane Database of Systematic Reviews (32) dokonce byl
pozorován statisticky hraniční trend k lepšímu přežití u pacientů
léčených erytropoetinem (hazard ratio 0,81,95% interval
spolehlivosti 0,67-0,99). Za tento trend do značné míry zodpovídala
studie Antonadou et al, publikovaná pouze ve formě abstraktu (33),
která zjistila statisticky významný rozdíl v přežití bez známek
onemocnění u pacientek s gynekologickými tumory léčenými
radioterapií a erytropoetinem versus radioterapií a placebem (85%
v. 67% ve 4 letech, p <0,0001). Na druhou stranu v doplněné
verzi uvedeného review (34) byl pozorován statisticky hraniční
trend k horšímu přežití pacientů dostávajících erytropoetin
(relativní riziko 1.08, 95% interval spolehlivosti 0,99-1,18) Tato
změna trendu je opět především díky dvěma velkým studiím - Henke et
al (35) a Leyland-Jones et al (36). První studie byla založena na
předpokladu, že hypoxie snižuje citlivost tumorů na záření a
randomizovala pacienty s karcinomem hlavy a krku k podávání
erytropoetinu spolu s aktinoterapií. Cílových hodnot hemoglobinu
(140 g/l u žen a 150 g/l u mužů) bylo dosaženo u 82% pacientů,
kterým byl podáván erytropoetin oproti 15% pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Riziko lokoregionální progrese bylo však
statisticky významně vyšší a přežití významně horší ve větvi s
erytropoetinem (relativní riziko 1,67, p = 0,0008 a 1,32, p =
0,02). Leyland-Jonesova studie zase randomizovala pacientky s
metastatickým karcinomem prsu léčené chemoterapií 1. linie mezi
erytropoetin a placebo s cílem udržet normální hodnotu hemoglobinu
v průběhu terapie. Opět, 12-měsíční přežití bylo lepší ve skupině,
které bylo podáváno placebo (76% v. 70%, p = 0,01). Vzhledem k
tomu, že tyto dvě studie přispěly celkem více než 1200 pacienty do
metaanalýzy zahrnující zhruba 8000 pacientů, je zřejmé, že se na
celkových výsledcích podílely velmi podstatně. Právě proto je nutno
zdůraznit, že v obou studiích se jednalo o podávání erytropoetinu v
situaci, která v žádném případě neodpovídá současným
doporučením.
Mezi další významná zjištění druhé verze
Cochranovské metaanalýzy patří signifikantně vyšší riziko trombózy
pacientů, kterým je podáván erytropoetin (relativní riziko 1,67,
95% interval spolehlivosti 1,35-2,06), nesignifikantní riziko
vzniku či zhoršení hypertenze, téměř nulové riziko vzniku
protilátek proti erytropoetinu u onkologických pacientů a
sugestivní důkazy o tom, že erytropoetin zlepšuje kvalitu života
onkologických pacientů (Obrázek 4).
Expertní panel EORTC v současné době doporučuje
podávání erytropoetinu pacientům s nádory, kteří jsou léčení
chemoterapií a/nebo radioterapií, jejichž hodnota hemoglobinu je
90-110 g/l a kteří jsou symptomatičtí. Podání erytropoetinu je
možno zvážit i u asymptomatických pacientů, kteří mají hodnoty
hemoglobinu 110-119 g/l. Cílová hladina hemoglobinu by v žádném
případě neměla překročit 130 g/l. U pacientů s hemoglobinem
pod 90 g/l by měly být především podány transfuse a pak zváženo
podání erytropoetinu. Erytropoetin alfa či beta je doporučováno
podávat jednou týdně, darbapoetin pak jednou týdně či jednou za tři
týdny. Dávky by neměly překračovat 30-40 000 jednotek erytropoetinu
týdně či 2,25 µg/kg darbapoetinu týdně. Neexistují žádné vstupní
parametry, které by umožnily zjistit, zda dotyčný pacient bude
reagovat na erytropoetin či nikoli (snad s výjimkou hladiny
endogenního erytropoetinu u pacientů s myelodysplastickým
syndromem). Podání parenterálního železa zvyšuje pravděpodobnost
odpovědi na erytropoetin u sideropenických pacientů, u pacientů s
hematologickými malignitami (zejména opět s myelodysplastickým
syndromem) je ovšem nutno vzít do úvahy, že jsou v důsledku
opakovaných transfusí železem spíše předávkováni. Přehledné schéma,
jak postupovat při podávání erytropoetinu, je uvedeno na Obrázku 5
(37).
TROMBOPENIE
Přestože krvácení v důsledku trombopenie je
potenciálně život ohrožující komplikací protinádorové terapie, je
trombopenie ze všech hematologických komplikací patrně nejméně
významná. Je tomu jednak proto, že u pacientů se solidními tumory
či s lymfomy léčenými konvenční terapií (včetně terapie dávkově
intenzifikované) jen zřídka dochází k významnému poklesu
trombocytů, jednak proto, že trombopenii je možno u většiny
pacientů snadno korigovat destičkovými náplavy. Významnou
komplikací může být trombopenie u pacientů s akutními leukémií
léčených agresívní chemoterapií, u pacientů léčených autologní či
alogenní transplantací kostní dřeně, u pacientů s
myelodysplastickým syndromem a obecně u pacientů s pokročilým
hematologickým onemocněním.
V současné době existují dvě doporučení,
zabývající se podáváním trombonáplavů onkologickým pacientům -
doporučení Britské hematologické asociace (38) a doporučení
Americké společnosti klinické onkologie (39). Obě tyto doporučení
jsou si do značné míry podobná. Profylaktické podávání
trombonáplavů je doporučováno pouze u pacientů s trombocyty pod
10x109/l, za předpokladu, že nemají přidruženou
koagulopatii. U pacientů s uroteliálními nádory léčenými agresívní
chemoterapií jsou doporučovány profylaktické trombonáplavy již při
hodnotě trombocytů pod 20x109/l, ale toto doporučení je
pouze na úrovni expertního názoru. Panuje shoda, že většinu
plánovaných invazívních zákroků je možno bezpečně provést při
hodnotě trombocytů 40-50x109/l. Trombonáplavy vytvořené
slitím („poolováním“) několika trombokoncentrátů z buffy coatů jsou
pokládány za rovnocenné trombonáplavům získaných od jednoho dárce
při trombaferéze, s možnou výjimkou aloimunizovaných pacientů, mezi
které patří převážně pacienti s akutními leukémiemi a pacienti
léčení alogenní transplantací (tyto skupiny pacientů si totiž v
průběhu opakované substituce velkým množstvím náplavů mohou
vytvořit aloprotilátky, které způsobí destrukci podávaných destiček
v retikuloendotelovém systému). Za adekvátní odpověď je pokládáno
zvýšení počtu trombocytů alespoň o 10x109/l po podání
jednoho trombonáplavu.
Sporné a neúčinné způsoby prevence a léčby krvácení v důsledku
trombopenie. Stejně jako v případě prevence a léčby
neutropenie, i zde se dosud můžeme setkat s podáváním přípravků s
neověřenou účinností či přímo škodlivých. Do první skupiny patří
nejrůznější přípravky na „posílení“ cévní stěny, jako jsou rutony.
Patří sem i antitrombolytika (PAMBA), které jsou indikovány pouze v
případě krvácení v důsledku koagulopatie. Stejně tak čerstvě
zmražená plazma nemá význam jindy než při souběžném nedostatku
koagulačních faktorů, k němuž ovšem může dojít při
diseminované intravaskulární koagulaci v důsledku základního
onemocnění. Obávaná jsou krvácení při kombinované koagulopatii a
trombopenii u pacientů s akutní promyelocytovou leukémií, jinak se
však diseminovaná intravaskulární koagulace u onkologických
pacientů projevuje spíše trombózami a existují doklady o tom, že
naopak podávání heparinu (ne však kumarinových derivátů) prodlužuje
život pacientům s pokročilým nádorovým onemocněním (40). K
potenciálně škodlivým způsobům prevence krvácení při trombopenii
patří opět podávání kortikoidů, které opět mají „posílit“ cévní
stěnu. Jedná se o hluboce zakořeněnou pověru, kterou je nutno
trpělivě potírat neustálým vysvětlováním, že dlouhodobé podávání
kortikoidů snižuje syntézu bílkovin, mezi nimi i kolagenu, a tudíž
v konečném důsledku cévní stěnu oslabuje, nemluvě o riziku krvácení
ze zažívacího traktu při podávání těchto preparátů. Kortikoidy mají
význam pouze při léčbě autoimunní trombopenie, se kterou se můžeme
setkat například u chronické lymfatické leukémie a vzácně též u
jiných nádorů.
SOUHRN
Výše uvedené údaje je možno shrnout do
následujících jednoduchých doporučení, přičemž je ovšem nutno vzít
do úvahy, že užití jakýchkoli doporučení či vodítek musí být
korigováno situací, v níž léčíme konkrétního pacienta a dalšími
poznatky, které často ne zcela přesně shrnujeme pod pojmem
„zkušenost“:
LITERATURA
- Klastersky J, and Aoun M. Opportunistic infections in patients
with cancer. Ann Oncol, 15 (Supplement 4): iv329-iv335;
2004.
- Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein, EB, et al, for the Study
Section on Infections of Multinational Association for Supportive
Care in Cancer. The Multinational Association for Supportive Care
in Cancer Risk
Index: A Multinational Scoring System for Identifying Low-Risk Febrile Neutropenic Cancer Patients. J Clin Oncol, 18: 3038-3051; 2000. - Lalami Y, Paesmans M, Aoun M, et al. A prospective randomised
evaluation of G-CSF or G-CSF plus oral antibiotics in
chemotherapy-treated patients at high risk of developing febrile
neutropenia. Support Care Cancer, 10: 725-730, 2004.
- Klastersky J, Paesmans M, Georgala A, et al. Outpatient Oral
Antibiotics for Febrile Neutropenic Cancer Patients Using a Score
Predictive for Complications. J Clin Oncol, 24: 4129-4134,
2006.
- Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. EORTC guidelines for
the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the
incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult
patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Canc, 42:
2433-2453; 2006.
- Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of
Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An
Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol,
24:3187-3205; 2006.
- Lalami Y, Paesmans M, Muanza F, et al. Can we predict the
duration of chemotherapy-induced neutropenia in febrile neutropenic
patients, focusing on regimen-specific risk factors? A
retrospective analysis. Ann Oncol, 17: 507-514; 2006.
- Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S, et al. Blinded,
randomized, multicenter study to evaluate single administration
pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct
to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV
breast cancer. J Clin Oncol, 20: 727-731; 2002.
- Green MD, Koelbl H, Baselga J, et al. A randomized double-blind
multicenter phase III study of fixed-dose single-administration
pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving
myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol, 14: 29-35;
2003.
- Vose JM, Crump M, Lazarus H, et al. Randomized, multicenter,
open-label study of pegfilgrastim compared with daily filgrastim
after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol, 21: 514-519,
2003.
- Waladkhani AR. Pegfilgrastim: a recent advance in the
prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia. Eur J Cancer Care,
13: 371-379; 2004.
- Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for
the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with
cancer. Clin Infect Dis, 34: 730-751; 2002.
- Gafter-Gvili A, Fraser A, Leibovici L, et al. Meta-analysis:
antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients.
Ann Intern Med, 142: 979-995; 2005.
- Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levofloxacin to
prevent bacterial infection in patients with cancer and
neutropenia. N Engl J Med, 353: 977-987; 2005.
- Cullen M, Steven N, Billingham L, et al. Antibacterial
prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N
Engl J Med, 353: 988-998; 2005.
- Leibovici L, Paul M, Cullen M, et al. Antibiotic prophylaxis in
neutropenic patients. New evidence, practical decisions. Cancer,
107: 1743-1751; 2006.
- KernWV, Steib-Bauert M, deWith K, et al. Fluoroquinolone
consumption and resistance in haematologyoncology patients -
ecological analysis in two university hospitals 1999-2002. J
Antimicrob Chemother, 55: 57-60; 2005.
- Stein RS, Vogler WR, and Lefante J. Failure of lithium to limit
neutropenia significantly during induction therapy of acute
myelogenous leukemia. A Southeastern Cancer Study Group study. Am J
Clin Oncol, 7:
365-369; 1984. - Scarffe JH, Chang J: Failure of lithium to reduce period of
neutropenia during induction therapy of acute myeloid leukemia.
Hematol Oncol, 7: 69-75; 1989.
- Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and
treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 328: 1323-1332;
1993.
- Feld R, DePauw B, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime
in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a
randomized, double-blind trial. J Clin Oncol, 18: 3690-3699;
2000.
- Žikešová E, Hnátková M, Vacková B, et al. Cefepim v empirické
terapii febrilní neutropenie u pacientů léčených vysokodávkovanou
chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk. Čas Lék
čes, 145: 383-389; 2006.
- Clark OAC, Lyman GH, Castro AA, et al. Colony-Stimulating
Factors for Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia: A
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol, 23:
4198-4214; 2005.
- Sabbatini P. The Relationship between Anemia and Quality of
Life in Cancer Patients. Oncologist, 5(Suppl. 2): 19-23;
2000
- Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European
Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective
survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia
in cancer patients. Eur J Cancer 40: 2293-2306; 2004.
- Birgegard G, Gascon P, and Ludwig H. Evaluation of anaemia in
patients with multiple myeloma and lymphoma: findings of the
European CANCER ANAEMIA SURVEY. Eur J Haematol, 77: 378-386;
2006.
- Curt GA, Breitbart W, Cella D, et al. Impact of cancer-related
fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue
Coalition. Oncologist, 5: 353-360; 2000.
- Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D, et al. Patient, caregiver,
and oncologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a
tripart assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol, 34
(Suppl 2): 4-12; 1997.
- Hyung Wj, Noh SH, Shin DW, et al. Adverse effects of
perioperative transfusion on patients with stage III and IV gastric
cancer. Ann Surg Oncol, 9: 5-12; 2002.
- Rzyman W, Dziadziuszko R, Skokowski J, et al. The influence of
blood transfusion on survival in operated non-small cll lung cancer
patients. J Thorac Cardiovasc Surg, 126: 755-760; 2003.
- Amato A, Pescatori M. Perioperative blood transfusions for the
recurrence of colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev, Issue
1, Art. No.: CD005033; 2006
- Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Erythropoietin
for patients with malignant disease. Cochrane Database Syst Rev,
Issue 3, Art. No.: CD003407; 2004.
- Antonadou D, Cardamakis E, Puglisi M, et al. Erythropoietin
enhances radiation treatment efficacy in patients with pelvic
malignancies. Final results of a randomized phase III study.
European journal of cancer, 37 (Suppl. 6): S144; 2001.
- Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or
Darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev,
Issue 3, Art. No.: CD003407; 2006.
- Henke M, Laszig R, Ruebe C, et al. Erythropoietin to treat head
and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy:
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 362:
1255-1260; 2003.
- Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining
normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic
patients with metastatic breast cancer receiving first-line
chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol, 23: 5960-5972;
2005.
- Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi J, et al. EORTC guidelines for
the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer:
2006 update. Eur J Cancer 43: 258-270; 2007.
- British Committee for Standards in Haematology, Blood
Transfusion Task Force (Chairman P. Kelsey): Guidelines for the use
of platelet transfusions. British Journal of Haematology, 122:
10-23; 2003.
- Schiffer CA, Anderson KC, Bennet CL, et al. Platelet
Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines
of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol,
19:1519-1538; 2001.
- Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, and Rodger MA. The effect
of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic
review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost, 5:
729-
737; 2007.
Obrázek 1. Distribuce hospitalizací pro febrilní neutropenii u pacientů s lymfomy léčenými režimem CHOP. Z celkového počtu hospitalizací se více než polovina odehrála v prvním cyklu chemoterapie a 2/3 celkového počtu hospitalizací tvořili pacienti nad 65 let.
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_002.jpg)
Obrázek 2. Zhodnocení rizika febrilní neutropenie pro konkrétního pacienta a konkrétní léčebný režim. Podle EORTC doporučení (5).
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_003.jpg)
Obrázek 3. Prevalence a léčba anémie u onkologických pacientů v Evropě. Podle Ludwig et al (25).
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_004.jpg)
Obrázek 4. Vliv léčby erytropoetinem na obtíže působené nádorem a protinádorovou léčbou.
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_005.jpg)
Obrázek 5. Algoritmus zhodnocení anémie a eventuální léčby erytropoetinem. Podle EORTC doporučení (37). EPO = erytropoetin.
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_006.jpg)
Tabulka 1 - MASSC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) rizikový index pro pacienty s febrilní neutropenií. Maximální skóre dle MASSC je 26, pacienti se skóre 21 a více jsou považováni za nízce rizikové.
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_007.jpg)
† Chronickou obstrukční plicní nemocí se rozumí aktivní chronická bronchitida, emfysém, snížení objemu FEV, nutnost oxygenoterapie a/nebo symptomatika vyžadující podání steroidů a/nebo bronchodilatancií na počátku febrilní neutropenie.
++ Předchozí mykotickou infekcí se rozumí buď prokázaná mykotická infekce nebo empirická léčba pro suspektní mykotickou infekci.
Tabulka 2 - Chemoterapeutické režimy s rizikem febrilní neutropenie >20%. Podle citace (5), kde jsou uvedeny i režimy s rizikem febrilní neutropenie 10-20% a pod 10%. FN = febrilní neutropenie, DD = dávkově denzní režim, DDG = dávkově denzní režim s podporou G-CSF, →= sekvenční podání.
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_008.jpg)
Tabulka 2 – pokračování
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_009.jpg)
Tabulka 3 - Profylaxe fluorochinolony u neutropenických pacientů (16). RR = relativní riziko (za předpokladu, že relativní riziko v kontrolní skupině = 1), 95% CI = 95% interval spolehlivosti
![](/files/abstrakta/JOD2007_022_010.jpg)
Datum přednesení příspěvku: 13. 10. 2007