GENETICKÉ PERSPEKTÍVY PREDIKCIE TOXICITY CYTOSTATÍK

Východiská:

V súčasnosti je zrejmé, že k interindividuálnym rozdielom v bezpečnosti niektorých cytostatík významne prispievajú aj genetické determinanty. K najmodernejšej prevencii toxicity cytostatík patrí zisťovanie variant vybraných génov kódujúcich proteíny zodpovedné za transport, degradáciu, aktiváciu týchto farmák a tiež génov kódujúcich ich cieľové proteíny, a to za účelom úpravy dávkovania týchto látok v predstihu pred objavením sa fatálnych toxických komplikácií. Genetické testovanie u onkologických pacientov pred začatím liečby v rámci predikcie toxicity sa od 90. rokov vykonáva vo viacerých špičkových onkologických centrách, napr. v USA na Mayo Clinic v Rochestri, na St. Jude Children’s Research Hospital v Memfise a v ďalších. Poznanie mutácií v jednotlivých kandidátnych génoch dovoľuje presnejšiu predikciu toxicity pri monogénne ako pri polygénne podmienenej dedičnosti. K príkladom, kde má polymorfizmus jedného génu výrazný vplyv na toxicitu cytostatickej liečby, patria tiopuríny (azatioprin, merkaptopurín a tioguanín). Pri väčšine ostatných cytostatík (doxorubicíne, 5-fluorouracile, irinotekane, metotrexáte), ktoré sa tiež sledujú v rámci klinických farmakogenetických štúdií, je potrebné vziať do úvahy multigénnu podmienenosť komplexnej siete farmakologických kaskád. Farmakogenetikou v onkologickej a ďalšej klinickej praxi sa zaoberajú aj renomovaní americkí a európski experti v rámci Konzorcia pre implementáciu farmakogenetiky do klinickej praxe, ktorí uverejňujú v prestížnych časopisoch odporúčania pre optimalizáciu onkologickej (aj inej terapie) na základe genetického testovania.

Cieľ:

Prednáška prináša informácie o najnovších publikovaných odporúčaniach týkajúcich sa genetických testov za účelom správneho dávkovania vybraných cytostatík. Prezentácia sa zaoberá aj vybraným problematickými otázkami v oblasti genetickej predikcie toxicity cytostatík.

Záver:

Vďaka novým výsledkom klinického farmakogenetického výskumu existuje nádej pre lepšiu bezpečnosť niektorých cytostatík. Zároveň však na tomto poli ostáva množstvo nezodpovedaných otázok. Multigénny princíp týkajúci sa toxicity mnohých cytostatík naznačuje, že porozumenie asociácii genotyp-fenotyp bude zložitejšie, ako sa pôvodne predpokladalo. Variabilita v citlivosti na toxicitu chemoterapie nemusí byť zapríčinená iba genetickými variantami, ale aj postgenomickými procesmi, účinkom prostredia a inými vplyvmi. Navyše v oblasti farmakogenetiky stále existujú mnohé metodologické a praktické problémy.

Audiovizuální záznam přednášky