Folikulární lymfom - možnosti standardní léčby v roce 2007

Úvod:

Folikulární lymfom (FL) je druhý nejčastější Nehodgkinův lymfom (NHL). V Evropě tvoří asi 20-25% NHL u dospělé populace.1 FL grade 1-3a patří mezi indolentní lymfomy, FL grade 3b je klinicky blíže agresivnímu, difúznímu B-velkobuněčnému lymfomu. Obecnou vlastností FL grade 1-3a je indolentní průběh, vysoký počet odpovědí na úvodní léčbu, ale také velké riziko relapsu onemocnění, event.transformace do NHL vyššího stupně malignity. Z toho vyplývá nutnost opakovaných histologických verifikací v případě relapsu.

Stratifikace nemocných dle rizika:
V současné době je nejvíce používán prognostický skórovací systém FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).2 Tento systém zohledňuje 5 rizikových faktorů:

• věk > 60 let
• stádium III a IV
• LDH > normu
• hladina Hb < 120g/l
• počet lymfomem postižených oblastí >5

Dle tohoto skórovacího systému je možno nemocné rozdělit do 3 rizikových skupin:

FLIPI 0-1 = dobrá prognóza (pravděpodobnost 10letého přežití 71%)

FLIPI 2 = intermediární prognóza (pravděpodobnost 10letého přežití 51%)

FLIPI 3-5 = špatná prognóza (pravděpodobnost 10letého přežití 25%)

Kdy zahájit terapii?

Folikulární lymfom je typický velmi variabilním klinickým průběhem - někteří nemocní zemřou i přes terapii do 1 roku od stanovení diagnózy, na druhou stranu jiní přežívají více než 10 let, aniž by vyžadovali jakoukoliv léčbu. Z tohoto důvodu je zřejmé, že je třeba stanovit situace, ve kterých je nutno zahájit léčbu, neboť žádná ze studií neprokázala benefit časného zahájení léčby u nemocných v pokročilém stadiu s malou nádorovou masou oproti strategii „watch and wait“. Léčbu bychom měli zahájit při přítomnosti některého z tzv.GELF (The Groupe pour l’ Etude de Lymphome Folliculare) kriterií velké nádorové masy.³ Jsou jimi:

• přítomnost B-symptomů
• cytopenie při selhávání kostní dřeně z důvodu infiltrace lymfomem (Hb <100 g/l nebo leukocyty <1,5 x 109/l nebo trombocyty <100 x 109/l)
• život ohružující infiltrace či útlak orgánů lymfomem
• splenomegalie >16 cm na CT vyšetření
• nodální či extranodální masa > 7 cm
• více jak 3 lokality uzlin o velikosti > 3 cm
• lymfomem indukované výpotky
• leukemizace

Obecné poznámky k léčbě 1.linie nemocných s folikulárním lymfomem:

• jelikož u tohoto onemocnění i přes celou řadu pokroků v léčbě v posledních letech zůstává mnoho nejasného, pokud lze, je vhodné nemocného léčit v rámci některé z klinických studií. Zajistíme tím optimální léčbu i sledování a navíc tím přispějeme k vývoji poznání v léčbě tohoto onemocnění
• důležitými faktory ovlivňujícími volbu léčby jsou: věk nemocného, celkový stav (zejména přidružená onemocnění), rozsah onemocnění a v neposlední řadě i léčebný záměr- zda je primárně kurativní nebo paliativní
• při volbě terapie je výhodné určit „strategii léčby“ do budoucna, tedy počítat s dlouhodobým průběhem a s možnými relapsy onemocnění

Léčba 1. linie folikulárního lymfomu - lokalizovaná stadia (st. I a II, maximální velikost uzlinových lézí < 2,5cm)

Léčba iniciálních stadií je vedena s kurativním záměrem - bohužel takto časně je diagnostikováno jen 10-15% nemocných. Léčba pacientů s lokalizovaným onemocněním je založena na radioterapii, event.v kombinaci s chemoterapií. Ve studiích nebyl prokázán rozdíl mezi involved field (IF) a extended field technikami, z hlediska potenciální toxicity je tedy výhodnější použít IF.⁴ Touto léčbou dosáhneme v 50% desetileté bezpříznakové období, na druhou stranu je zde riziko relapsu v neozářených oblastech. I proto některé studie poukazují na vhodnost kombinace s chemoterapií - při této léčbě je více jak 70% nemocných v 10 letech bez známky recidivy lymfomu.⁵

Léčba 1. linie folikulárního lymfomu - pokročilá stadia

U nemocných s pokročilým stadiem FL a malou nádorovou masou (nesplňující některé z GELF kriterií) je možno zvolit strategii „watch and wait“. Tento přístup je z medicínského hlediska stále nezpochybnitelný, protože žádná z publikovaných studií neprokázala benefit časné léčby u této skupiny.6 Na druhou stranu nutno ale konstatovat, že všechny tyto studie probíhaly v éře před zavedením monoklonálních protilátek, proto i tento koncept bude nutné nyní ověřit (v blízké době bude zahájena studie porovnávající „watch and wait“ strategii s časnou aplikací rituximabu udržovací léčba rituximabem).

Standardní léčbou první linie FL je v roce 2007 kombinace 8 cyklů rituximabu a chemoterapie (R-CHEMO). Otázkou je nyní jen, jaká chemoterapie je optimální pro kombinaci s rituximabem. Čtyři velké, randomizované studie prokazují benefit kombinace R-CHEMO oproti samotné chemoterapii, a to jak ve vyšším procentu dosažených kompletních remisí (CR), delší doby do progrese (PFS) i celkového přežití (OS) skupiny léčené kombinací rituximabu a chemoterapie oproti chemoterapii samotné.7,8,9,10 V našich podmínkách jsou nejčastěji používané dva režimy 1.linie: R-CHOP a R-COP. Ve které situaci je který z nich výhodnější? Předem nutno poznamenat, že neexistuje žádná randomizovaná studie porovnávající účinnost těchto režimů. Obecně lze u mladších nemocných doporučit režim R-CHOP, neboť procento dosažených CR je vyšší než u R-COP a v případě FL grade 2 a 3a dochází k účinnější eliminaci „agresivní“ (centroblastické) části lymfomu a snižuje se tím riziko transformace do agresivního NHL. Oproti tomu režim R-COP je vhodný zejména pro starší nemocné, s přidruženými onemocněními srdce, kde by bylo riziko kardiální toxicity antracyklinů.

Jaké je postavení dalších léčebných modalit v léčbě FL první linie?

a) chemoterapie na bázi fludarabinu - vzhledem k významnému riziku myelotoxicity a potenciálního selhání sběru kmenových buněk pro autologní transplantaci nejsou fludarabinové režimy léčbou volby 1. linie

b) radioimunoterapie - v současné době v České republice není registrace pro léčbu FL v první linii léčby žádným z léků této skupiny

c) autologní transplantace - přestože vysokodávkovaná léčba dokáže prodloužit dobu do progrese lymfomu, žádná z publikovaných studií neprokázala prodloužení celkového přežití.¹¹ Proto autologní transplantace v 1. remisi onemocnění lze doporučit jen v rámci klinických studií. Koncem roku 2007 bude zahájena i v ČR studie RiCHOP zkoumající význam vysokodávkované léčby v 1.linii oproti samotné konvenční imunochemoterapie R-CHOP, v obou skupinách s následnou udržovací léčbou rituximabem.

d) alogenní transplantace - v rámci léčby 1.linie není indikována

e) interferon alfa (INF) - dle metaanalýzy studií byl prokázán klinický význam INF na prodloužení PFS i OS u nemocných s FL.¹² Lze proto podávat udržovací léčbu 3-6 MU/týden u nemocných, kde indukční léčbou obsahující antracykliny bylo dosaženo remise FL. Problémem je špatná tolerance u části nemocných.

f) udržovací léčba rituximabem - přestože existují data prokazující význam udržovací léčby rituximabem po léčbě 1. linie, tato indikace není t.č. v ČR schválená a nutno vyčkat výsledků randomizovaných studií (např. studie PRIMA).

Léčba relapsu folikulárního lymfomu

Obecné poznámky k léčbě nemocných s relapsem folikulárního lymfomu:

• stejně jako u léčby 1. linie je možno asymptomatické nemocné pouze sledovat („watch and wait“ strategie)
• 
  
• zatímco nad standardní léčbou 1. linie panuje shoda (R-CHEMO), možnosti léčby relapsu jsou podstatně širší, opět ale zde platí, že pokud nemocný souhlasí, je vhodné zařadit jej do některé z klinických studií
• 
  
• podstatnými faktory pro výběr léčby zde jsou: věk nemocného, celkový stav (zejména přidružená onemocnění), rozsah onemocnění, předchozí léčba, její typ a účinnost, doba do relapsu a opět léčebný záměr (primárně kurativní vs. paliativní)

Jaké je postavení jednotlivých léčebných modalit v léčbě relapsu FL?

a) rituximab v monoterapii - vhodný způsob léčby u nemocných, kde je podání chemoterapie rizikové (věk, přidružené choroby) - 4 dávky po týdnu ve standardním dávkování

b) imunochemoterapie (R-CHEMO) - existuje několik studií prokazující význam kombinace rituximabu s chemoterapií v léčbě relapsu FL. V případě pozdního relapsu onemocnění možno zopakovat primární režim (R-COP, R-CHOP). Pokud nebude nemocný směřován k autologní transplantaci, možno podat fludarabin (nejčastěji používaný režim je FCR). Při dosažení minimálně PR a lepší odpovědi po léčbě relapsu je indikována následně udržovací léčba rituximabem po 3 měsících po dobu 2 let nebo do progrese.¹³

c) radioimunoterapie - v současné době je v ČR dostupný jen ibritumomab tiuxetan, což je monoklonální protilátka anti CD 20 s navázaným radioizotopem yttria⁹⁰. Indikací je FL v relapsu po léčbě rituximabem nebo v refrakterní FL. Výhodou je, že u tohoto léku byla prokázána klinická účinnost i u skupiny rituximab refrakterních nemocných.¹⁴ Nutno ale počítat zejména s hematologickou toxicitou léčby (maximum mezi 6-8 týdnem po léčbě, zejména trombocytopenie), proto pro tuto léčbu nejsou vhodní nemocní s rozsáhlejším postižením dřeně (>25%) nebo trombocytopenií pod 100 x 109/l nebo neutropenií pod 1,5 x 10⁹/l.

d) autologní transplantace - na rozdíl od relapsů agresivních lymfomů není postavení vysokodávkované léčby u FL tak jednoznačné. Některé studie sice prokazují benefit této léčby ¹⁵, na druhou stranu nutno ale zvážit riziko pozdních komplikací, zejm. sekundárních malignit. Přesto lze u mladších nemocných, zejména s časným relapsem nebo při nedosažení remise po 1.linii léčby autologní transplantaci doporučit. K redukci nádorové masy před vysokodávkovanou léčbou je nejčastěji používáno režimu na bázi cisplatiny nebo karboplatiny (R-ESAP, R-ICE)

e) alogenní transplantace - význam této léčebné modality v poslední době stoupá, zejména po zavedení přípravných režimů s redukovanou intenzitou, které vedly k výraznému snížení transplantační mortality. Vhodnými kandidáty pro tuto léčbu jsou zejména mladší nemocní, s klinicky agresivním průběhem onemocnění (nedosažení remise po 1. linii léčby, časný relaps), kteří mají HLA vhodného dárce. Alogenní transplantace je jedinou potenciálně kurabilní léčebnou modalitou u pokročilých stadií FL - problémem ale může být nalezení vhodného dárce a potenciální komplikace (chronická GVHD, infekce).

f) udržovací léčba rituximabem - na základě výsledků EORTC studie nemocní, kteří dosáhnou indukční léčbou 2. linie minimálně PR onemocnění, jsou indikováni k udržovací léčbě rituximabem po 3 měsících po dobu 2 let. Touto léčbou lze dle výsledků studií v průměru více jak 3x prodloužit období do progrese.¹³

Závěr:

Kombinace rituximabu a chemoterapie představuje standardní přístup v 1. linii léčby FL. I přes vysokou celkovou léčebnou odpověď (až 90%) ale dosáhne po této terapii CR jen cca 40% pacientů. Hlavním otazníkem v léčbě 1. linie proto je, jakou „konsolidační“ léčbou dosáhnout CR u té části nemocných, kteří jí nedosáhli léčbou 1. linie. V současné době lze v této situaci u mladších nemocných zvažovat salvage chemoterapii s autologní, event. alogenní transplantaci, u starších nemocných pak chemoterapii na bázi fludarabinu nebo konsolidační podání rituximabu. Do budoucna ale tento prostor může vyplnit udržovací léčba rituximabem, radioimunoterapie (ibritumomab tiuxetan), kombinace obou postupů nebo některá nová, experimentální léčba. Výběr vhodné léčby relapsu onemocnění je oproti primární léčbě mnohem složitější. Optimální léčebnou strategii nutno vybírat vždy s ohledem na průběh onemocnění, léčebné možnosti, které u daného nemocného přicházejí v úvahu a v neposlední řadě i dle přání nemocného. Pokud nemocní dosáhnou dobré klinické odpovědi (minimálně PR), je následně indikována udržovací léčba rituximabem. Postavení autologní či alogenní transplantace je v éře monoklonálních protilátek intenzivně zkoumáno, vhodné je zařazení nemocného do některé z klinických studií - jedině tak lze určit definitivní roli těchto nadějných léčebných modalit.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR: NR/9453-3 a výzkumným záměrem MZO 00179906.

Literatura:

1. Armitage J.O., Wiesenburger F. D.: new approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. J. Clin. Oncol.16, 1998, 2780-2795.
   
2. Solal-Celigny P. et al. - The Follicular Lyphoma International Prognostic Index - Ann Oncol 2002, 13 (suppl.2): 18 (Abstract 54).
   
3. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe pour l’ Etude de Lymphomes Folliculares. J Clin Oncol. 1997; 15:1110-1117.
   
4. Paryani SB, Hoppe RT, Cox RS et al. Analysis of non-Hodgkin’s lymphomas with nodular and favorable histologies, stages I and II. Cancer. 1983; 52:2300-2307.
   
5. Seymour JF, Pro B et al. Long term follow up of a prospective study of combined modality therapy for stage I-II indolent non-Hodgkins’s lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21(11):2115-2122.
   
6. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
   trial. Lancet 2003; 362:519-522.
   
7. Marcus R, Imrie K, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 2005; 105:1417-1423.
   
8. Hiddeman W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of CHOP significantly improves the ouctome for patients with advanced stage follicular lymphoma compared
   with CHOP alone: results of a prospective randomised study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 205; 106:3725-3732.
   
9. Herold M, Haas A, et al. Addition of rituximab to first-line MCP chemotherapy prolongs survival in advanced follicular lymphoma: 4 year follow-up results of a phase III trial of the East German Study Group. Blood 2006; 108:147a. Abstract 484.
   
10. Foussard C, Mounier N, et al. Update of the FL2000 randomized trial combining rituximab to CHVP-interferon in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 2006; 24:7508.
    
11. Lenz G, Dreyling M, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 014:2667-2674.
    
12. Rohatiner AZS, Gregory WM, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:2215-2223.
    
13. Van Oers MHJ, Van Glabekke M, et al. Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, MabThera) in remission induction and maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis of a phase III randomized intergroup clinical trial. Blood 2005; 106:(11): Abstract No 353.
    
14. Witzig TE, Flinn IW, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20:3262-3269.
    
15. Schouten HC, Qian W, et al. High dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomised European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21:3918-3927.