Fenokopie v rodinách s dědičnou etiologií nádorů prsu

Nádorová onemocnění prsu jsou polyfaktoriální onemocnění, v některých rodinách s opakovaným familiárním výskytem, mnohdy s kumulací i jiných nádorů, především ovariálních. V těchto případech je indikovaná genetická konzultace. Za většinu hereditárních forem nádorů prsu je zodpovědná zárodečná mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2 (tumor supresorové geny vysokého rizika), nicméně až u 30% rodin s evidentní hereditární etiologií není žádná mutace v těchto genech nalezena, což může být dáno mutací v jiných genech, nebo nedostatečnou sensitivitou vyšetřovacích metod.

Genetické testování v rodinách s opakovaným výskytem nádoru prsu se provádí dle dohodnutých indikačních kriterií tam, kde se předpokládá pravděpodobnost záchytu mutace více jak 10%. Samozřejmě, že i v rodinách, která nesplňují daná kriteria, je určitá výše pravděpodobnosti germinální mutace v genech BRCA1/2. Proto jsou doporučována preventivní opatření u příbuzných netestovaných pacientek.

V rodinách s hereditární etiologií nádoru prsu s mutací v genu BRCA1 nebo BRCA2 se poměrně často vyskytují i nádory prsu bez prokazatelné mutace v těchto genech, tzv. fenokopie. Nádory prsu jsou častým onemocněním, se vzrůstajícím věkem incidence narůstá, celoživotní kumulativní riziko onemocnění je v ČR pro ženy do 75 let 6,38%. Pro ženy s mutací v genech BRCA1 a BRCA2 je až 85%.

V našem souboru 1200 testovaných rodin se suspektní hereditární etiologií nádoru prsu byla zjištěna mutace v BRCA1 nebo BRCA2 genu v průměru u 37% testovaných familiárních forem. V rodinách s kombinací nádorů prsu a ovaria byla detekce mutací dvakrát četnější.

V rodinách byly testovány jak zdravé tak nemocné příbuzné na přítomnost kauzální familiární mutace. U 15 rodin bylo zjištěno, že příbuzné ženy s nádorem prsu nebo ovaria nemají očekávanou familiární mutaci. Fenokopie (typický nádor dědičného syndromu, ale bez detekované mutace, která byla nalezena v rodině u probandky) byly zjištěny u tří příbuzných žen s karcinomem ovaria (ve věku 31, 37 a 60 let) a 13 žen s karcinomem prsu (věk 32-69 let).

V rodině č. 24 byla probandka diagnostikována nádorem prsu v 66 letech, byla zjištěna mutace v genu BRCA2, způsobující posun čtecího rámce. Dcera probandky onemocněla nádorem ovaria v 31 letech, ale není nosičkou familiární mutace v genu BRCA2. Kompletní testování dcery neodhalilo žádnou další mutaci v genech BRCAl/2. Jedná se o neobvyklou fenokopii, ve většině případů se spíše jedná o ženy s onemocněním ve vyšším věku.

Příklad neobvyklé fenokopie je v rodině č.41 s výskytem mnohočetného nádoru prsu: bilat. karcinom prsu u probandky v 59 a 63 letech, u její matky bilaterální karcinom v 47 a 54 letech, sestry matky v 441., matky matky v 601., u dcery probandky v 36 letech. Byla zjištěna mutace v genu BRCA1, narušující správný sestřih mRNA. Další dcera probandky nezdědila tuto mutaci, onemocněla však diseminovaným difusním karcinomem žaludku v 38 letech. Nyní probíhá testování genu CDH1 (E kadherinu), který může způsobovat familiární karcinom žaludku.

Zahraniční epidemiologická studie prokázala velký počet fenokopii karcinomu prsu (24% žen s nádorem prsu bez BRCAl/2 mutace) v rodinách s prokázanou BRCAl/2 mutací (3). Studie upozorňuje, že při kalkulaci rizik onemocnění u ne-nosičů BRCA1 nebo BRCA2 mutací v rodinách s prokázanou patogenní mutací u probanda, je riziko onemocnění nádorem prsu vyšší než riziko běžné populace, RR je uváděno 5,0. U dalších studií je odhad tohoto reziduálního familiárního rizika v pásmu středních rizik (2-3x)(1).

Vysoká frekvence nedědičných forem (nezpůsobených BRCAl/2 mutací) v pozitivně testovaných rodinách může být způsobena mnoha geny středního nebo mírného rizika, které vytvářejí genetické pozadí každé osoby a modifikují rizika onemocnění (např. CHEK2, BRIP1, NBS1, PALB2 a ATM aj.)(2,4,5).

Proto v současné době indikujeme i u zdravých ne-nosiček familiárních mutací z rodin s prokázanou mutací v BRCAl/2 genech preventivní sledování tak jako u žen s odhadovaným středním rizikem zátěže (většinou roční kontroly se začátkem minimálně o deset let dříve než byl nejčasnější výskyt nádoru prsu v rodině, kombinace UZ a MMG dle věku). Prevence by měla být zaměřena i na gynekologické malignity, event. další nádorová onemocnění, která se v rodině vyskytla.

Literatura

1. Katki HA, Gail MH, Greene MH. Breast-cancer risk in BRCA-mutation-negative women from BRCA-mutation-positive families. Lancet Oncol 2007; 8(12): 1042-3
   
2. Kleibl Z, Novotný J, Bezdickova D, Malik R, Kleiblova P, Foretova L, Petruzelka L, Henrikova D, Činek P, Pohlreich R The CHEK2 c.HOOdelC germline mutation rarely contributes to breast cancer development in the Czech Republic. Breast Cancer Res Treat. 2005; 90(2): p. 165-7.
   
3. Smith A, Moran A, Boyd MC, Bulman M, Shenton A, Smith L, Iddenden R, Woodward ER, Lallo F, Maher ER, Evans DG. Phenocopies in BRCA1 and BRCA2 families: evidence for modifier genes and implications for screening. J Med Genet 2007; 44(1): 10-15
   
4. Walsh T, King MC. Ten genes for inherited breast cancer. Cancer Cell 2007; 11 (2): 103-5.
   
5. Weischer M, Bojesen SE, Ellervirk Ch, Tybjaerg-Hansen A, Nordesrgaard BG. CHEK2 1 lOOdelC genotyping for clinical assesment of breast cancer risk: Meta analysis of 26 000 patient cases and 27 000 controls. J Clin Oncol 2008; 26(4):542-8

Podpořeno MZ0MOU2005.