Farmakoterapie kolorektálního karcinomu.

Chemoterapie kolorektálního karcinomu je vyhrazena pro pokročilejší stadia onemocnění. Indikována je v adjuvanci po kurativní chirurgické léčbě v případě pokročilého onemocnění – klinické stadium II (T2-4 N0 M0) s rizikovými faktory a klinické stadium III (TX N1 M0) či po radikální resekci primárního nádoru a metastázy. Adjuvantní aplikace chemoterapie FUFA v případě III. klinického stadia prokazatelně vedla ke 20-30% snížení rizika rekurence, což se promítlo do prodlouženého přežití pacientů. V případě klinického stadia II. nejsou výsledky adjuvantní chemoterapie tak přesvědčivé. Adjuvantní chemoterapie je doporučována na 6 měsíců, její prodlužování nepřináší další benefit. V současné době jsou i další možnosti adjuvantní chemoterapie-chemoterapie kapecitabinem. Kapecitabin (Xeloda) byl v této indikaci přímo testován v rámci studie fáze III proti dosavadní standardní kombinaci FUFA v rámci studie X-ACT. V této studii kapecitabin prokázal minimálně srovnatelnou účinnost s FUFA a současně vykazoval příznivější profil vedlejších nežádoucích účinků. Současně perorální aplikace chemoterapie přispěla k lepší kvalitě života ambulantně léčených pacientů. V adjuvantní indikaci byla také zkoušena cytostatika nové generace (irinotekan, oxaliplatina) v kombinaci s FUFA. Ve studii MOSAIC, kde byla testována kombinace oxaliplatiny s kontinuálním režimem FUFA (FOLFOX 4), došlo k redukci relapsů onemocnění o 26%. Rozdíl mezi FUFA kontinuální aplikací a chemoterapií FOLFOX4 byl ve prospěch kombinace s oxaliplatinou tím větší, čím pokročilejší stadium onemocnění bylo. Pro klinické stadium II. byl benefit 3,5%, pro stadium III 8,6%, přičemž pro N1 byl 7,2% a pro N2 až 11,2%. Efektivita chemoterapie FOLFOX v adjuvantní indikaci byla podložena výsledky 5 letého sledování v rámci studie MOSAIC. Obdobné výsledky ve prospěch režimu s oxaliplatinou měla studie srovnávající chemoterapii FUFA (fluorouracil/leukovorin, bolusová aplikace 1x týdněrežim Rosswelt Park) proti FUFA s přidáním oxaliplatiny (režim FLOX, NSABP C07). Přežití 6 let bylo o 4,2% vyšší ve prospěch chemoterapie na bázi oxaliplatiny s 15% redukcí rizika úmrtí. Naopak irinotekan v žádné studii dosud neprokázal benefit nad standardní chemoterapií FUFA, tj. ani v režimu IFL či FOLFIRI a není tedy standardem pro adjuvantní chemoterapii (CALGB, PETTAC 3). Přínos kombinované biologické léčby a chemoterapie v adjuvantní indikaci nebyl dosud prokázán, studie AVANT, QUASAR 2 a NSABP C08 (efektivita bevacizumabu), studie N0147, PETACC-8 (cetuximab u wt Kras), a tudíž v současné době není biologická léčba standardem v adjuvantní terapii.

Další indikací chemoterapie je léčba paliativní či neadjuvantní, pro inoperabilní metastázy klinického stadia IV (TX NX M1), která až donedávna měla za cíl pouze prodloužené přežití pacientů. V posledních 10 letech jsou do rutinní praxe zavedena cytostatika nové generace (irinotekan, oxaliplatina), která v kombinaci s biologickou léčbou (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) rozšířila možnosti chirurgie a intervenční radiologie. Cíle paliativní chemoterapie jsou v řadě případů podobné jako cíle neoadjuvantní chemoterapie, tj. navození sekundární operability primárně inoperabilního či hraničně operabilního onemocnění. Správné načasování a individuální přístup při stanovení léčebného postupu je v tomto případě možné pouze za velmi úzké mezioborové spolupráce – multidisciplinární indikační komise. Efekt chemoterapie je vyhodnocován průběžně jak ve smyslu tolerance a toxicity, tak i z pohledu efektivity léčby. Největší efektivitu v současné době dosahuje kombinovaná chemoterapie na bázi oxaliplatiny či irinotekanu se srovnatelným efektem (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI), vykazující až 50% léčebných odpovědí provázených prodlouženým mediánem přežití pacientů kolem 20 měsíců a s popisovanou sekundární operabilitou primárně inoperabilního onemocnění kolem 2-4%. Všechny režimy lze podat sekvenčně (FOLFOX/FOLFIRI nebo FOLFIRI/FOLFOX). Léčba oxaliplatinou je často provázena kumulativní neurotoxicitou. Tato komplikace je pak důvodem k ukončení, přerušení nebo změně léčby. Ve studii OPTIMOX1 bylo prokázáno, že po 6 cyklech FOLFOX 7 lze přerušit podávání oxaliplatiny a pokračovat jen v kombinaci FUFA. V případě progrese nemoci je pak možné znovu zahájit aplikaci oxaliplatiny u nemocných, kteří původně dosáhli kombinací FOLFOX léčebné odpovědi. Tyto výsledky byly příznivější než úplné přerušení chemoterapie, jak prokázala studie OPTIMOX2.



Tabulka 1: Strategie léčby metastatického kolorektálního karcinomu (ESMO 2010)

Při kombinaci chemoterapie s biologickou léčbou (bevacizumab, cetuximab) dochází k nárůstu sekundární operability na 6 až 7%, přičemž pro podskupiny pacientů s metastatickým postižením pouze v oblasti jater, dosahuje tato sekundární operabilita až 10%. U podskupiny pacientů s metastazami pouze do jater a za přítomnosti wild type KRAS (wt KRAS) léčených chemoterapií v kombinaci s cetuximabem, dosahovaly léčebné odpovědi (kompletní a parciálné remise) až 60-70% se sekundární operabilitou až v 34%. Ve studii MACRO byla testována otázka udržovací léčby bevacizumabem. Pacienti v I.linii léčby metastatického onemocnění byli po 6 cyklech chemoterapie XELOX/bevacizumab randomizováni k pokračování léčny XELOX/bevacizumab či pouze k udržovací terapii bevacizumabem. Medián doby do progrese byl pro obě léčebné možnosti srovnatelný, tj.11 a 10 měsíců, signifikantní rozdíl však byl pozorován v dosaženém mediánu přežití, který byl 25,3 ku 20,7 měsíců ve prospěch pokračující kombinované léčby.



Tabulka 2: Rozhodovací algoritmus strategie léčby v I. linii metastatického kolorektálního karcinomu (ESMO 2010)

Předoperační chemoterapie je zvažovaná i v případech primárně operabilního metastatického onemocnění. Chemoterapie FOLFOX zlepšuje výsledky 3 leté doby do progrese o 7-8%. Předoperační chemoterapie je doporučována na maximální dobu 3 měsíců a po resekci pokračuje chemoterapie další 3 měsíce. I případné zahájení chemoterapie v této indikaci musí být konzultováno v rámci multidisciplinární komise, zvláště se zaměřením na lokalizaci všech metastáz pro případ, že by vlivem chemoterapie bylo dosaženo takového efektu, kdy metastázy vymizí. Bylo prokázáno v rámci randomizované studie, že i při dosažení radiologem stanovené kompletní remise, tj. vymizení metastáz dle zobrazovacích metod, je vhodné tyto původní místa v jaterním parenchymu resekovat, protože až v 80% případů budou v resekátu nalezeny aktivní nádorové buňky z kterých dojde postupem času k relapsu onemocnění. V současné době nejsou k dispozici žádné výsledky, podporující použití razantnější chemoterapie (tripletů) či chemoterapie v kombinaci s biologickou léčbou v indikaci léčby primárně resekabilního onemocnění.

Vlastní zkušenosti s chemoterapií v kombinaci s biologickou léčbou vyplývají z lékových registrů, kde je registrace každého pacienta podmínkou úhrady ze strany plátce zdravotní péče. Celkem je hodnocen 1294 pacientů v léčbě 1. linií a výsledky této nákladné léčby mírně převyšují výsledky velkých klinických studií, medián přežití 29,5 měsíce, doba do progrese 12 měsíců.

Literatura

1. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al: Patient wit initially unresectable colorectal liver metastase: is there a posibility of cure? J Clin Oncol 2009, 27, 1829-1835
   
2. Bismuth H, Adam R, Levi F et al: Resection of nonresectable liber metastase from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996, 224, 509-522
   
3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin with and without cetuximab inthe first line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2009, 27, 663-671.
   
4. Cassidy J., Clarke S, Diaz-Rubio E., et al: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008, 26, 2006-2012.
   
5. De Gramont A., Figer A., Seymour M., et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000, 18, 2938-2947
   
6. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000, 355, 1041-1047
   
7. Chibaudel B., Maindrault-Goebel F., Liedo G. et al: Can chemotherapy by discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer ? The GERCOR OPTIMOX2 study. J Clin Oncol 2009, 27, 5727-5733
   
8. Grothey A., Sargent D., Goldberg R., Schmoll H.J. Survival of patients with advaced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-lecovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004, 22, 1209-1214
   
9. Koopman M, Antonini N.F., Douma J.: Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irrinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007, 370, 135-142
   
10. Kubala E, Bartoš J., Petruželka L, et al: Safety and effectivness of bevacizumab in combination with chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer in eldery population:updated results from a large Czech observational registry. ASCO GI 2010
    
11. Nordlinger B, Skrbte H, Glimelius B, et al.: Preoperative chemotherapy whith FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet 2008, 371, 1007-1016
    
12. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.: Bevacizumab in combination wit oxaliplatin based chemotherapy as first line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008, 26, 2013-2019.
    
13. Seymour M., Maughan T., Ledermann J et al: Different strategie sof sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advaced colorectal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007, 370, 143-152
    
14. Tournigand C., Andre T., Achille E at. Al: FOLFIRI followed by FOLFOX 6 or the reverse sequence in advaced colorectal cancer: a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2004, 22, 229-237
    
15. Van Cutsen E., Hoff P.M., Harper P et al: Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorine: integrated efficacy data and novel analyses from two large randomised phase III trials. Brit J Cancer 2004, 90, 1190-1197
    
16. Van Cutsen E., Kohne CH, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2009, 360, 1408-1417.
    
17. Vyzula R. a spol: Počty pacientů v lékových registrech ČOS-průběžná zpráva stav k dubnu/květnu 2010, Forum Onkologů, Brno