Farmakokinetika (PK), účinek a tolerabilita 5-fluorouracilu (5-FU) během předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapie (NACHRT) lokálně pokročilého karcinomu rekta.

NACHRT se sestává ze standardního ozáření pánve a rekta a konkomitantně podané chemoterapie 5-FU. Po podání dávky 5FU 200mg/m²/den D1-5 však byly koncentace 5-FU pod detekčním limitem. Přitom se pro adjuvantní terapii 5-FU uvádějí expozice 5-FU podle AUC0-120h 25-30 mg.h/L (bez ozáření). Podobná pravidla pro dávkování 5-FU předoperačně prozatím chybějí. Z toho důvodu podstoupilo doposud 17 nemocnýchpilotní studii s hodncením expozice 5-FU a tolerability léčby. Koncentrace léčiva během kontinuální infúze 5-FU 200-1000mg/m²/den D1-7 vykazovala lineární charakter. Dále byla nalezena korelace mezi dávkou a 5-FU plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Css; rs = 0,98; p < 0,01), podobně, mezi Css a tolerabilitou (tj. tíží průjmu; rs = 0,99; p < 0,01). Po podání 5-FU 1000mg/m²/den během týdne 5 při irradiaci se však objevila těžká mukositida, neutropenie stupně III, průjem stupně III a IV u 5 pacientů. Současně byla hodnocena aktivita enzymu dihydropyridine-dehydrogenasy (DPD) u všech nemocných, neoadhalila žádné pomalé metabolizéry. Soubor je zatím velmi malý k hodnocení účinku léčby, 1 nemocný dosáhl patologické kompletní odpovědi (primární endpoint). Na základě PK charakteristik jsme definovali iniciální dávkování 5-FU podle Css a bezpečnosti. Startovací dávka 5-FU pro 1. týden konkomitantní léčby je stanovana na 400mg/m²/den k dosažení Css 150 ± 50 ng/mL (tj. AUC0-120h 18 ± 6 mg.h/L) ve 2. týdnu. Hodnocení aktivity DPD bude také prováděno během 1. týdne.

Závěr

Expozice 5-FU se zdá být bezpečná do dosažení Css 150 ± 50 ng/mL (tj. AUC0-120h 18 ± 6 mg.h/L). Efekt léčby je předmětem další fáze řešení výzkumného grantu IGA.