Faktory ovlivňující léčbu a výsledky léčby erlotinibem u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic na klinice nemocí plicních a TBC FN Brno a LF MÚ

Úvod:

Nemalobuněčný bronchogenní karcinom (NSCLC) představuje 70%-75% všech bronchogenních karcinomů. Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl NSCLC diagnostikován v operabilním stádiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je špatná i přes aplikovanou léčbu a i přes pokroky, které v ní byly dosaženy. Medián přežití těchto nemocných, kterých je v době stanovení diagnózy více než 50%, obvykle nepřesahuje 9-11 měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stádia IIIB a IV jsou za standardní léčbu 1.linie považovány kombinace s platinovým derivátem (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin). Publikace posledních let upozorňují na jednoznačný přínos kombinace pemetrexedu (Alimty) a cisplatiny u nemocných s NSCLC jiného morfologického typu než dlaždicobuněčného. U stejné skupiny nemocných byla v 1.linie prokázána účinnost kombinace bevacizumabu (Avastinu) s výše uvedenou konvenční chemoterapií. Medián přežití u této kombinace přesáhl 12 měsíců.

Ve 2.linii léčby NSCLC jsou na základě výsledků studií doporučovány docetaxel, pemetrexd a erlotinib a ve 3.linii erlotinib, konvenční chemoterapie zcela výjimečně.

Erlotinib (Tarceva) patří mezi preparáty biologické léčby. A preparáty biologické léčby na rozdíl od konvenční chemoterapie mohou inhibovat přímo růstové faktory, inhibovat receptory pro růstové faktory, inhibovat signální přenos, telomerázy, regulační proteiny buněčného cyklu, transkripci, proteasom, mohou indukovat apoptózu, inhibovat angiogenezu, metastazování.

K inhibici růstových faktorů a k inhibici jejich receptorů jsou u NSCLC využívány cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin). Z inhibitorů receptorových tyrozinkináz je u NSCLC nejvíce informací o gefitinibu (Iresse) a erlotinibu (Tarcevě).

Zatím byla prokázána studiemi statisticky významná účinnost ve srovnání s placebem u silně předléčených pacientů s NSCLC po selhání konveční chemoterapie pouze v případě erlotinibu a cetuximabu. V první linii léčby u nedlaždicobuněčných karcinomů v případě bevacizumabu v kombinaci s konvenční chemoterapií.

Erlotinib je v současnosti jediným inhibitorem tyrosinkinázy receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR), který je v České republice registrován a kategorizován pro druhou a třetí línii léčby pokročilého nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (NSCLC). Na našem pracovišti používáme erlotinib od konce roku 2005. V naší práci shrnujeme výsledky léčby, upozorňujeme na nežádoucí účinky léčby a snažíme se označit faktory, které by mohly predikovat účinnost erlotinibu v léčbě pokročilého NSCLC.

Soubor nemocných a metodika:

Provedli jsme rozbor výsledků léčby 111 nemocných s NSCLC, u kterých byla zahájena léčba erlotinibem v období 12/2005 - 12/2008. V tomto období byla v celé České republice zahájena léčba u 309 nemocných s NSCLC. U 36 léčených nemocných s NSCLC jsme zadávali data retrospektivně, ale u 75 nemocných prospektivně. V roce 2005 byla léčba zahájena u 5 nemocných, v roce 2006 u 16, v roce 2007 u 35 a v roce 2008 u 55 nemocných. Objektivní dosažená léčebná odpověď byla stanovena po 4 - 6 týdnech od zahájení léčby a pak ještě potvrzena za dalších 28 dní od jejího dosažení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vyšetření, bronchoskopie). Data byla zpracována v Institutu biostatistiky a analýz MU v Brně.

Výsledky:

Léčba byla zahájena u 46 (41,4%) žen a 65 (58,6%) mužů s NSCLC. O nekuřáky se jednalo ve 23 případech (20,7%) bývalých kuřáků bylo 64 (57,7%), kuřáků 22 (19,8%), a údaj nebyl zjištěn u 2 nemocných. Medián věku léčených byl 61 let a 61,8% nemocných bylo mladších než 65 let. V roce 2005 byl erlotinib podán u 80% ve 3.linii léčby, v roce 2006 u 62,5% ve 2.linii léčby a u 37.5% ve 2.linii léčby, v roce 2007 bylo 54.3% nemocných léčeno ve 2.linii, 42,9% ve 3.linii a 2,9% v 1.linii, v roce 2008 byl erlotinib podán u 52,7% ve 3.linii, u 38,2% ve 2.linii a u 9,1% v 1.linii. Do konce roku 2008 byla léčba erlotinibem ukončena u 69 ze 111 nemocných. Medián délky léčby byl u 69 nemocných s ukončenou léčbou 5,7 měsíce (0,2 - 18,8 měsíce). Léčba byla ukončena především pro progresi a to u 59 (85,5%) nemocných. Pro nežádoucí účinky byla léčba ukončena pouze u 9 (13%) nemocných. Jakýkoliv nežádoucí účinek byl udáván u 73 (65,8%). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla vyrážka a to u 47 nemocných (39,8%) a následoval průjem u 26 (22,0%) nemocných. Výsledky léčby uvádíme pro skupinu nemocných, u kterých byla léčba ukončena. Kompletní remise (CR) nebylo dosaženo u žádného nemocného, parciální remise (PR) bylo dosaženo u 13 nemocných, stabilizace onemocnění (SD) u 35 nemocných, k progresi při léčbě došlo u 23 nemocných. Od zahájení léčby erlotinibem bylo dosaženo mediánu přežití 5,7 měsíce (IS 3,4, 8,0). Předpokládané přežití (95% IS) od zahájení léčby erlotinibem 3 měsíce bylo u 66%, 6 měsíců u 47,9% a přežití jeden rok a déle u 33.4% nemocných. Předpokládaný medián přežití bez známek progrese od zahájení léčby erlotinibem byl 2,7 měsíce, 3 měsíce u 46,6%, 6 měsíců u 22,4% a déle než jeden rok u 8.3%.

Závěr:

Účinnost léčby erlotinibem, kterou jsme hodnotili u 69 ze 111 nemocných, je u našeho souboru v souladu s publikovanými údaji z klinických studií fáze III. Za podstatné považujeme to, že léčba byla ukončena pro nežádoucí účinky pouze u 9 ze 111 nemocných, dále že u nemocných s ukončenou léčbou bylo dosaženo mediánu přežití 5,7 měsíce (0,2 - 18,8 měsíce) a především to, že u více než 33% nemocných je předpoklad přežití delšího než jeden rok od zahájení léčby, což je ve vyšších liniích léčby NSCLC zcela neobvyklé.