Exprese steroidních receptorů a amplifikace HER2 jako prediktor odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii u pacientek s karcinomem prsu - vlastní soubor MOÚ

Neoadjuvantní chemoterapie (NCH) představuje standardní léčbu lokálně pokročilého a inflamatorního karcinomu prsu. Cílem NCH je snížení počtu radikálních mastektomií a zvýšení počtu prs záchovných operací, resp. parciálních resekčních výkonů. Dnes je již jednoznačné, že odpověď na neoadjuvantní chemoterapii a dosažení patologické kompletní remise je důležitým prognostických faktorem.
Ačkoliv chybí globální konsensus, je zřejmé, že exprese hormonálních receptorů, grade, proliferace i HER2 status mají důležitou prediktivní hodnotu. Špatně diferencované nádory s vysokou proliferací a bez exprese hormonálních receptorů vykazují vyšší chemosenzitivitu a léčbou je dosaženo vyššího procenta patologických kompletních remisí. Naopak hormonálně senzitivní nádory s nízkou proliferací se často vyznačují horší odpovědí na neoadjuvantní cytostatickou léčbu.
Cílem naší práce bylo retrospektivně zhodnotit, zda exprese steroidních receptorů (SR) a HER2 status predikují odpověď na neoadjuvantní chemoterapii a zda existuje vztah mezi expresí SR a HER2 a dosažením patologické kompletní remise a celkovým přežitím pacientek.

Metodika zpracování
V letech 1998-2005 se v Masarykově onkologickém ústavu léčilo neoadjuvantní chemoterapií 135 pacientek s karcinomem prsu klinického stádia II-III včetně inflamatorního karcinomu. Z toho 97 % (n=131) bylo léčeno režimy s antracykliny a 14,8 % (n=20) mělo zařazeno do léčebného schématu i taxany. Předoperační radioterapii po NCH absolvovalo 5,2 % (n=7) pacientek. Soubor byl charakterizován následujícími parametry: věk a menopauzální status v době diagnózy, exprese steroidních receptorů, amplifikace HER2, klinické stádium, grade a dosažená odpověď na NCH. Patologická kompletní remise
(pCR) byla definována jako nepřítomnost invazivního nádoru v resekátu i uzlinách.

Výsledky
Medián věku pacientek byl 52 (v rozmezí od 30-73 let). Z celkového počtu 135 pacientek bylo 59,25 % (n=80) SR pozitivních a 40,75 % (n=55) SR negativních. Pacientky byly hodnoceny jako SR pozitivní, pokud exprese estrogenových a/nebo progesteronových receptorů byla 10 % a více.
Patologické kompletní remise dosáhlo 11,85 % (n =16) pacientek. Ve skupině SR negativních pacientek bylo dosaženo 24,07 % pCR, ve skupině SR pozitivních tumorů pouze 3,75 % pCR. Tento rozdíl byl signifikantně významný (p< 0,0005).
V SR pozitivní skupině bylo 5leté TTP 33,33 % versus 44,16 % a 5leté OS 33,33 % versus 49,35 % u pacientek, které dosáhly nebo nedosáhly pCR. Tento rozdíl v TTP i OS nebyl signifikantně významný.
V SR negativní skupině bylo 5leté TTP 61,54 % versus 34,15 % (p<0,08) a 5leté OS 69,23% versus 29,27% (p<0,02) u pacientek, které dosáhly nebo nedosáhly pCR. V této skupině byla prokázána statisticky významná závislost mezi dosažením pCR a 5letým OS.
Tedy při zohlednění exprese hormonálních receptorů byl zaznamenán signifikantně významný vztah mezi dosaženou pCR a 5letým přežitím pacientek v SR negativní skupině.
Dalším předmětem našeho hodnocení bylo dosažení pCR v souvislosti s expresí SR a současně s amplifikací HER2. Ve skupině SR+HER2+ bylo dosaženo 6,67 % pCR, ve skupině SR+HER23,08 % pCR, ve skupině SR-HER2+ 14,29 % pCR, ve skupině SR-HER2-30,30 % pCR. Byla prokázána statisticky významná závislost (p<0,015) dosažení pCR na expresi SR a amplifikaci HER2.
Vzhledem k malému počtu pCR nelze v těchto skupinách hodnotit TTP ani OS. Při hodnocení OS a TTP u pacientek s HER2+ bez ohledu na SR nebyla pro malý počet prokázána statisticky významná závislost.

Závěry
V našem souboru 135 pacientek léčených neoadjuvantní chemoterapií bylo zaznamenáno 11,85 % patologických kompletních remisí. Z toho podle původního předpokladu byla většina pacientek s tumory SR negativními. U těchto pacientek byla prokázána statistiky významná závislost mezi dosažením pCR a 5letým přežitím. Ačkoliv jiné práce uvádějí statisticky významné delší 5leté přežití i TTP také u pacientek se SR pozitivními tumory, které dosáhly pCR, v našem souboru se toto nepotvrdilo. Tato diskrepance je pravděpodobně dána malým počtem SR pozitivních pacientek, které dosáhly pCR (3,75 %). Nelze však opomenout ani fakt, že v souboru nebyla zohledněna míra exprese ER i PgR. U tumorů s nízkou proliferací a vysokou expresí SR by pacientky benefitovaly více z hormonální terapie, v případě tumorů s nejistou odpovědí na hormonální léčbu mohou být TTP i OS do jisté míry ovlivněny i další adjuvantní terapií.
Při hodnocení vztahu mezi pCR a expresí SR současně s amplifikovaným HER2 profitovala z chemoterapie nejvíce skupina pacientek SR-HER2-, horší výsledek skupiny SR-HER2+ je jistě dán celkově horší prognózou těchto pacientek. Nejhorších výsledků NCH dosáhla skupina SR+HER2-, kde by patrně byla lepší volbou neoadjuvantní hormonální terapie. Všechny tyto výsledky byly statisticky významné.