Exprese receptoru pro epidermální růstový faktor a mutace v jeho signální cestě v korelaci s cílenou léčbou u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku.

   Úvod

   Výzkumy zaměřené na hledání prediktivních markerů, které by mohly správně určit vhodný typ léčby pro konkrétního pacienta, patří mezi jednu z nejvíce se rozvíjejících oblastí onkologie s cílem individualizace léčby. Přestože je celosvětově předmětem výzkumu velké množství markerů, přínos pro praxi má ve výsledku jen malé procento z nich. Význam prediktivních faktorů stoupá se zavedením inhibitorů EGFR do praxe. U cílené léčby obecně nalézáme významnější korelace s prediktivními faktory než u chemoterapie, neboť je zaměřena na blokádu specifického proteinu v signální dráze nádorové buňky. Do indikace karcinomů hlavy a krku byl v rámci cílené léčby zaregistrován pouze jediný přípravek a sice cetuximab, na nějž se zaměřila i naše studie. V rámci hledání potencionálních prediktivních markerů je jednou z nejvíce diskutovaných mutace K-ras genu. K-ras je jedním z přenašečů v signální cestě EGFR a při jeho mutaci dochází ke kontinuální aktivaci signální cesty nezávisle na aktivaci nebo inhibici receptoru. Nemutovaný ras protein má schopnost inaktivace ze stavu GTP do GDP pomocí GTPázy. Aktivující bodové mutace v exonu 1 K-ras genu (v kodonech 12 a 13) snižují hydrolytickou aktivitu GTPázy, což má za následek kontinuální aktivaci K-ras proteinu. Mezi další sledované mutace patří mutace tyrosinkinázové domény (nejčastěji ve formě delece v exonu 19 a bodové mutace v exonu 21) a mutace EGFRvIII. EGFRvIII se objevuje pouze u nádorových buněk a jedná se o mutaci s delecí v exonech 2–7, kdy receptoru chybí extracelulární doména a nemůže se na něj proto navázat ani ligand ani extracelulární inhibitor. EGFRvIII má schopnost dimerizace i bez navázání ligandu a kontinuální aktivace, která vede ke zvýšenému přežívání nádorových buněk.

   Materiál a metodika

   Do studie bylo zahrnuto 29 pacientů (14 mužů a 5 žen) s lokoregionálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku klinického stadia III-IVA. Dle lokalizace se jednalo převážně o karcinomy orofaryngu (66 %), dále hypofaryngu, laryngu a dutiny ústní. Vstupní kritéria zahrnovala dobrý celkový stav bez alergií, věk pod 65 let, nepřítomnost závažných interních onemocnění, ztrátu váhy pod 10 % a informovaný souhlas. Pacienti byli léčení radioterapií 70 Gy konkomitantně s cetuximabem. Vzorky nádoru byly odebírány do RNA-lateru a zmraženy pro následnou analýzu. Detekována byla exprese EGFR, EGFRvIII pomocí RT-PCR (real time reverse transcription polymerase chain reaction) a dále mutace EGFR a K-ras genu pomocí PCR.

   Výsledky

   Kompletní remise bylo dosaženo u 80 % pacientů, parciální remise u 10 % a bez odpovědi zůstalo 10 % ze sledovaného souboru. Pacienti, kteří dosáhli kompletní remise po kombinované léčbě cetuximabem s radioterapií měli signifikantně vyšší expresi EGFR genu než pacienti s parciální nebo žádnou terapeutickou odpovědí. Mutace EGFRvIII byla nalezena u 21 % pacientů bez korelace k rezistenci na léčbu. Delece v exonu 19 EGFR genu byla detekována u 7 % pacientů a byl nalezen vztah ke špatné léčebné odpovědi. U 17 % pacientů byla nalezena mutace K-ras, kdy převládala mutace p.Gly12Cys. Přítomnost mutace p.Gly12Val byla asociována s rezistencí na léčbu, avšak byla nalezena pouze u jednoho pacienta.

   Závěr

   Naše data ukazují, že somatická mutace EGFR v exonu 19 a mutace K-ras genu p.Gly12Val mohou být potencionálními negativními prediktivními markery pro léčbu cetuximabem u karcinomů hlavy a krku, je však třeba tuto hypotézu ověřit na větším souboru pacientů. Vyšší exprese EGFR genu na základě naší studie může být naopak markerem dobré odpovědi na cetuximab.

Tato studie byla podpořena grantem IGA MZCR NS 10108-4.