Expandující role bisfosfonátů v klinické praxi

Souhrn

 Při lokalizovaném kostním postižení u maligních chorob má samozřejmě místo lokální terapie - ortopedické stabilizační a deliberující výkony. Nutná je též i systémová léčba a jsou to právě bisfosfonáty, které se profilovaly do léku, jež má své pevné místo v algoritmu léčby maligních  solidních  tumorů,  ale  i  hematologických  malignit    -  mnohočetného  myelomu a to tím, že snižují výskyt kostních příhod.

 Důkazní   účinky   bisfosfonátů   (BSF)   v   preklinickém      použití,   jsou   opřeny o protinádorovou aktivitu ve smyslu inhibice proliferace, adheze, invazivity a angiogeneze. Rovněž prokázaly synergismus s chemoterapií, aktivaci a zvýšení imunitní odpovědi, indukci apoptózy a výrazný účinek na modifikaci mikroprostředí kostní dřeně.

BSF prodlužují DFS tím, že přispívají k 

• eliminaci možnosti usazení cirkulujících nádorových buněk
• modifïkaci mikroprostředí kostní dřeně jako nepříznivé pro nidaci nádorových buněk
• eradikaci spících DTC adherující v kostním mikroprostředí
• zvýšení clearance kostní dřeně od DTC při adjuvantním podání

Klinickými  studiemi  bylo  prokázáno,  že  při  jejich  pravidelném  užívání  dochází k prodloužení období bez nemoci a k redukci cirkulujících nádorových buněk.

 Poslední randomizované  studie  prokazují pozitivní vliv,  zvl.  kyseliny zoledronové i v adjuvantním podání u časných stadií rakoviny prsu s cílem oddálení recidivy.

 Ve studii D-CARE v adjuvantním použití je formulována hypotéza zpětné kolonizace, podle které je za růst a multifokalitu, ale také za invazi a metastazující diseminaci primárního nádoru odpovědná patologická  mobilita  buněk  základního  zhoubného  nádoru.  Pokud by se podařilo změnit, resp. ovlivnit substrát jednoho z orgánů s nejvyšším tropismem pro nádorové buňky karcinomu prsu (tj. kost), bylo by možné předejít nejen rozvoji ložisek kostních metastáz (MTS), ale také další diseminaci a šíření do jiných orgánů.

 Problémem je, že bisfosfonáty nejsou vždy účinné, což vedlo ke zkoumání dalších drah a sloučenin. Klíčovým cílovým mediátorem zůstává stále RANK-L (receptor activator of nuclear factor kappaB ligand) jako rozhodující mediátor podporující diferenciaci, činnost a přežívání osteoklastů.

Dasanitib  –   léčivo   schválené   v léčbě   chronické   myeloidní   leukémie   (CML) je perorální širokospektrý inhibitor tyrosinkináz, jehož cílem je také Src-tyrosinkináza (membránová a nereceptorická), která má zásadní význam pro buněčné funkce – proliferaci, invasi a přežití. Její aktivace je nezbytná pro aktivitu osteoklastů a následnou jí podmíněnou resorpcí kostí. Studie prokázaly  aktivitu proti osteoklastům v řadě různých krysích modelů.Tato aktivita by mohla zvyšovat protinádorové účinky dasanitibu u nádorů, které často metastazují do kostí jako je např. prs a prostata. Nyní běží již studie s chemotherapií u metastazujících solidních nádorů prsů ( NCT00410813).

 Denosumab je plně humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na RANK-L a tím inhibuje aktivitu osteoklastů, což vede k jejich neutralizaci a přerušení bludného kruhu osteolýzy.

Souhrn z integrované analýzy třech pilotních studií fáze III s denosumabem

 Byla prokázána superiorita Denosumabu oproti kyselině zoledronové v prevenci SRE (1)

• Signifikantně delší doba bez SRE (o 8,2 měsíce)
• Signifikantně méně SRE celkem (18 % redukce rizika)
• Bezpečnostní profil denosumabu byl stanoven u více než 5900 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním
• osteonekrosa čelisti se vyskytovala vzácně a s podobnou četností jako u kyseliny zoledronové (2)
• o 57 % byl nižší výskyt reakcí akutní fáze oproti kyselině zoledronové
• hypokalcémie se vyskytovala častěji u denosumabu (9.6 %) kyselina zoledronová (5.0 %) a nebyla spojena se symptomy nebo klinickými důsledky
• Denosumab neměl vliv na renální funkce a nebyla u něj požadována úprava dávky (1)

 Denosumab dále prodlužuje - ve srovnání se standardní léčbou s kyseinou zoledronovou - dobu bez SRE, podobně jako v prvních studiích, kde kyselina zoledronová versus placebo prokázala benefit o cca 5,3 % ve smyslu redukce SRE.

 Celkové přežití a četnost nežádoucích účinků je shodné s kyselinou zolendronovou.

 Je však lépe snášen, nevyskytuje se reakce akutní fáze, výrazný profit prokazuje zejména u pacientů s poškozenými ledvinami a může být aplikován podkožně!

 Po aktualizovaných quidelines ASCO a NCCN v USA je denosumab doporučován se stejnou váhou jako kyselina zoledronová.

Tento  lék  by  se  mohl  stát  v budoucnu  další  alternativou  cílené  léčby  v uvedené indikaci.

 Literatura

1. Lipton A et Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 
2. Brown J et Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].